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曹惠玲团队揭示内皮细胞Kindlin2通过调节Piezo1/TGFβ/Runx2信号轴介导的内皮-成骨转化调节骨稳态

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-07 09:28

正文

血管生成是形成新血管的过程，与成骨密切相关。成骨是指新骨组织的形成，对骨骼发育和体内平衡至关重要。最近的研究显示，由内皮细胞-成骨细胞转化 （EC-to-OSB）在癌症骨转移及异位骨化过程中起着至关重要的作用。然而，与其他研究一样，这种观点仍然存在争议。由于尚不清楚 EC-to-OSB 是否以及如何在生理或衰老条件下调节骨形成及骨稳态。因此，迫切需要进一步研究EC-to-OSB在骨质疏松症 （OP）中的作用。

2024年12月2日，南方科技大学曹惠玲教授、中科院深圳先进技术研究院陈棣教授合作在Protein & Cell 杂志上在线发表了题为 Endothelial-to-Osteoblast Conversion maintains bone homeostasis through Kindlin-2/Piezo1/TGFβ/Runx2 axis的论文。该工作发现，内皮细胞可以作为成骨细胞的重要来源，该过程受到Kindlin-2/Piezo1/TGFβ/Runx2信号轴的调节，而靶向该信号轴可治疗OP。

研究人员首先研究了骨骼单细胞谱系，发现了一群高表达内皮细胞标志基因的MSCs，并发现这群细胞高表达内皮和成骨相关基因。还发现这群内皮marker基因阳性MSCs与内皮细胞亲缘关系最近。进一步研究发现，内皮细胞中敲除Runx2，一种成骨分化核心基因，可以显著抑制小鼠骨量。而通过荧光染色也发现，敲除Runx2后，骨表面内皮来源的成骨细胞显著下降。表明内皮来源的成骨细胞对骨稳态具有重要的贡献。

研究人员还发现在内皮细胞中敲低Kindlin-2，可以显著促进小鼠骨量。这种促进作用也是通过EC-to-OSB介导的。利用TGFβ抑制剂表明，Kindlin-2介导的EC-to-OSB是TGFβ依赖的。这种依赖则是由Kindlin-2敲低导致的Piezo1升高引起的。

随后机制研究表明，Kindlin-2可以与Trim28，一种E3泛素连接酶，及Piezo1直接互作，并通过增强Trim28与Piezo1的相互作用促进Piezo1泛素化降解。利用AlphaFold-Multimer 预测和实验表明，Piezo1^K1334位点对Kindlin-2/Trim28介导的泛素化至关重要。而内皮血管Kindlin-2敲低可以显著促进Piezo1稳定性和水平，最终激活TGFβ/Runx2促进EC-to-OSB。研究人员对以上机制还进行了体内特异性敲除验证。

此外，年老和OVX诱导的小鼠OP模型中，EC-to-OSB显著下调，而OP患者中也存在此现象。利用CasRx介导的Kindlin-2 mRNA基因编辑可以有效抑制小鼠OVX及年龄相关的OP进展，表明靶向Kindlin-2介导的EC-to-OSB可以作为OP治疗方法。

该研究提出了EC-to-OSB调控生理及老年成骨中稳态的新观点和新机制，特别是Kindlin-2与Piezo1的相互作用表明，Kindlin-2介导的整合素信号和Piezo1信号，作为两种重要的机械力响应通路存在着重要和广泛的串扰，为进一步明确体内机械力信号传导提供了重要理论支撑。

本工作由南方科技大学医学院曹惠玲教授团队、中科院深圳先进技术研究院陈棣教授团队合作完成。曹惠玲、陈棣教授为该论文的同学作者，南方科技大学医学院马贵兴博士、韩颖颖硕士为论文的共同第一作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1093/procel/pwae066

制版人：十一

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