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Nature | 对一线治疗中普遍推荐使用CDK4/6i的做法提出质疑——CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌治疗中的最佳使用时机

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-12-08 10:21

正文

撰文 | 染色体

CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的问世显著改善了HR⁺HER2⁻晚期乳腺癌患者的预后，并且在一线和二线治疗中均表现出无进展生存期（PFS）获益【1】。尽管早期的试验设计缺乏足够的交叉治疗数据，CDK4/6i仍然被推荐作为一线治疗策【2】，但这种治疗方案也伴随了额外的毒性和治疗成本。此外，部分患者在一线治疗中仅通过内分泌治疗（如芳香化酶抑制剂（AI））就能维持长期缓解【3】，而一线使用CDK4/6i是否会影响二线内分泌治疗的效果仍不明确【4】。

近日，来自荷兰癌症研究所肿瘤内科的Gabe S. Sonke与SONIA研究团队共同在Nature期刊发表题为Early versus deferred use of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer（CDK4/6抑制剂在晚期乳腺癌中的早期应用与延迟应用）的文章。作为一项3期试验，研究结果显示，一线使用CDK4/6i未能显著延长患者的无进展生存期PFS2（主要终点定义为从随机化到二线治疗后疾病进展的时间），同时伴随更长的治疗持续时间和更多的严重不良事件。这一发现对一线治疗中普遍推荐使用CDK4/6i的做法提出了质疑。

由于CDK4/6i用于一线治疗或二线治疗一直存在争议，而且CDK4/6i一线和二线使用的随机试验数据比较缺乏，所以研究者发起了SONIA试验，旨在确定CDK4/6i在临床实践中的最佳使用策略。

试验结果与疗效

从2017年11月23日至2021年9月1日，共有1,050名晚期乳腺癌患者被随机分配到CDK4/6i一线或二线治疗组。患者的基线特征均衡，大多数患者有脏器转移，且多数计划使用palbociclib作为初始治疗。截至2022年12月1日，绝大多数患者因疾病进展停止了一线治疗，并转至二线治疗。CDK4/6i一线治疗组的治疗时间明显长于二线组。研究结果显示，在中位随访37.3个月后，CDK4/6i一线组和二线组的中位PFS2分别为31.0个月和26.8个月，但未能证明一线策略在PFS2方面显著优于二线策略。研究还确认了二线策略相较一线策略的非劣性（根据ESMO-MCBS标准）。PFS2在预定义亚组中的表现一致，敏感性分析进一步验证了主要结果的可靠性，表明CDK4/6i的二线使用是可行的治疗策略。在37.3个月的中位随访期间，共发生372例死亡事件（占总人数的35%）。探索性分析显示，一线治疗组的中位总生存期（OS）为45.9个月，二线治疗组为53.7个月，两者差异无统计学意义。CDK4/6i一线组的中位PFS1为24.7个月，显著高于二线组的16.1个月。

CDK4/6i对患者生活的影响

在健康相关生活质量（HRQOL）分析中，共有921名患者（占1,050名随机分组患者的88%）完成了基线FACT-B问卷。CDK4/6i一线组和二线组的基线FACT-B总分相似，且随后的变化在两组之间无显著差异，完成率维持较高水平。在安全性分析中，一线治疗组出现≥3级不良事件的次数（2,763例）高于二线治疗组（1,591例）。一线组中83%的患者经历了至少一次严重不良事件，而二线组为64%。两组的安全性特征一致，未发现新的安全问题。严重不良事件分别为一线组299例，二线组273例。剂量减少发生在一线组43%的患者和二线组39%的患者中，部分患者在继续内分泌治疗时停用了CDK4/6i。在药物费用方面，CDK4/6i的一线治疗组总费用为24,890,620欧元，二线治疗组为7,204,034欧元，每位患者的平均费用分别为47,959欧元和20,881欧元。相比之下，一线治疗组的额外费用为27,078欧元。使用较早的荷兰或美国参考价格时，药物费用有所增加。在502名停止二线内分泌治疗的患者中，189名来自CDK4/6i一线治疗组，217名来自二线治疗组，开始了后续治疗。两组的后续治疗使用情况相似，其中86%的患者使用化疗，25%使用单一内分泌治疗，22%使用内分泌治疗联合靶向治疗。

研究意义

SONIA试验是首个直接比较CDK4/6i在HR⁺HER2^- 晚期乳腺癌患者中一线和二线治疗效果的随机试验。结果显示，一线治疗在无进展生存期（PFS2）、健康相关生活质量（HRQOL）或总体生存期（OS）方面未能明显优于二线治疗。尽管一线治疗的中位治疗时间比二线治疗长16.6个月，但也伴随更高的毒性和药物费用。两组患者的严重不良事件发生率相似，且治疗后期的HRQOL差异不显著。SONIA试验的结果挑战了传统的“先用最有效药物”治疗原则，强调了治疗顺序研究的重要性。研究还表明，二线治疗策略相比一线治疗更具成本效益，药物费用每位患者节省了27,078欧元，在美国这一差异高达184,780美元，这有助于减轻卫生系统负担。此外，试验还指出，生物标志物研究对于预测治疗反应至关重要，强调应优先识别那些能从早期使用CDK4/6i中获益的患者，而不是仅仅依赖治疗顺序。SONIA的结果促使人们重新思考现有治疗标准，并呼吁通过更多学术性的序列研究，优化癌症治疗策略，最终造福患者和社会。

综上所述，该研究首次比较了CDK4/6i在HR⁺HER2^-晚期乳腺癌中一线和二线治疗的效果，结果表明二线治疗在临床效益、成本效益和患者生活质量方面优于一线治疗，挑战了传统的治疗原则。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-08035-2

制版人：十一

参考文献

1. Tripathy, D. et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 19, 904-915 (2018).

2. Gradishar, W. J. et al. NCCN Guidelines Insights: Breast cancer, Version 4.2023. J. Natl Compr. Cancer Netw.21, 594-608 (2023).

3. Kümler, I., Knoop, A. S., Jessing, C. A., Ejlertsen, B. & Nielsen, D. L. Review of hormone-based treatments in postmenopausal patients with advanced breast cancer focusing on aromatase inhibitors and fulvestrant. ESMO Open 1, e000062 (2016).

4. Park, Y. H. et al. Longitudinal multi-omics study of palbociclib resistance in HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer. Genome Med. 15, 55 (2023).

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