撰文 | 施忠辉
2017年7月4日
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拨开重重迷雾：类风湿性关节炎病理新解读及治愈药物新设计
今年3月，写过《不同酶类药物都能治疗结核性胸腔积液和胸膜肥厚，值得思考的药理和病理！》一文（看本文前，最好补习此文），可能是这个病不很重要吧，看客不多。本文的类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）就不一般了，是自身免疫病，被称为“不死的癌症”，目前还没有根治药物。关节腔同胸腔一样也是浆膜腔，作者一直关注和思考着关节腔相关的疾病群。前些日子看到上海中医药大学龙华医院王拥军教授的慢性骨与关节疾病研究团队的论文，他们采用了近红外光谱吲哚菁绿成像新技术，研究和讨论了淋巴回流功能与RA关系，尝试了复方中药及分子单体在RA的淋巴回流功能改善上的应用。难得遇到相同方向的研究者，那就以他们的研究为对照，说说我对RA病理的理解和治疗策略。本文讨论的是RA病理和治疗，其实，本领域技术人员很容易想到强直性脊柱炎、银屑病关节炎、反应性关节炎、炎性肠病性关节炎等相关疾病。拨开自身免疫病的重重迷雾，提出针对这种难治性疾病的治疗以至治愈的新异观点，难免引来质疑和论战，最终还是要以药物试验来检验真伪。
一、类风湿性关节炎治疗简介
RA以慢性、对称性、破坏性多关节炎为主要临床表现，主要累及双手、腕、膝和足关节，是一种致残性多关节滑膜炎为特征的自身免疫病。早期诊断、早期治疗、达标控制、个体化治疗是关键。早期（<6个月）应用MRI影像结合生物标记物诊断滑膜病变，因为滑膜炎是RA早期关键病理。早期治疗是甲氨蝶呤联合单抗生物药，达到临床缓解、无进展，防止骨破坏、骨质疏松和关节功能障碍。目前，单抗生物药研发和联合用药方案都在不断优化中。
小结：1.治疗RA药物有：第一代的非甾体类抗炎药物（NSAIDS）、第二代的糖皮质激素、第三代的改变病情抗风湿药（DMARD）、第四代的α肿瘤坏死因子（TNF-α）等炎症因子抑制生物制剂、第五代的T细胞共刺激信号抑制生物制剂；2.到目前为止，最好的RA药物治疗，只能缓解关节肿痛等临床症状和改善关节功能，仍然缺乏安全高效的根治药物。
二、上海中医药大学龙华医院的研究情况
1.采用近红外光谱吲哚菁绿成像技术，保证了小动物关节淋巴管的清晰成像，为RA病理进展和药效评价建立了很好的技术平台[1]；2.淋巴回流功能与RA进展密切相关，调控淋巴回流功能可以缓解炎症性关节炎进展[2]；3.关节腔内注射能表达淋巴管生长因子（VEGF-C）的腺相关病毒（AAV），可抑制滑膜炎，增加新生淋巴管数量，改善关节淋巴引流功能[3]；4.植物类中药复方和单体直接影响淋巴管内皮细胞功能，改善淋巴引流功能障碍，缓解关节炎[4]。
小结:1.如果采用新西兰兔等较大型的动物模型，并采用关节腔内注射革兰阴性菌细胞壁的脂多糖（LPS）、卵清蛋白、酵母聚糖，产生免疫复合物沉积在关节滑膜上，形成慢性滑膜炎和滑膜增生，则更符合人体RA病理；2.如果将吲哚菁绿注射关节腔中，而不是注射到到皮下，则更准确反映关节腔淋巴回流生理；3.全面分析炎症性关节炎的淋巴回流障碍，特别是分析关节腔淋巴回流的必经关隘---关节滑膜上的淋巴孔；4.在药物试验中设计观察停药后关节炎病理和淋巴回流功能的变化，也就是说，测试药物能否远期治愈关节炎。
三、关节腔与胸腔的相似生理
关节腔是由关节软骨与关节囊滑膜层所围成的密闭腔隙，关节腔内有少量滑液，关节腔滑液是特殊形式的组织液。正常生理下，关节滑液是从内膜下毛细血管血浆滤过渗入关节腔加入滑膜细胞产生的透明质酸等而形成，又通过关节滑膜上的淋巴孔回流到毛细淋巴管中，关节腔滑液渗入和排出在一定范围内不断循环更新和保持动态平衡，如果淋巴孔回流出现障碍，关节液的分泌大于引流，特别是滑液中大分子不能通过淋巴管道回流，就形成关节积液。关节滑膜厚约0.5-5mm，由内膜和内膜下组织构成，内膜由A细胞和B细胞构成，其间有淋巴孔。正常滑膜的功能是维持滑膜内膜表面无粘连性，B细胞产生透明质酸等，生成滑液营养和润滑关节软骨，保持关节腔滑液免疫、代谢和转运平衡，保证关节运动的连贯性。
胸腔是由壁层胸膜与脏层胸膜所组成的一个封闭性腔隙，胸腔内通常有10毫升左右胸腔液，胸腔液是特殊形式的组织液。正常生理下，胸腔液由壁层胸膜上的毛细血管渗出产生，通过壁层胸膜上的淋巴孔回流到毛细淋巴管中，胸腔液渗入和排出在一定范围内保持动态平衡。胸膜分脏、壁两层，表面为一单层间皮细胞，壁层胸膜间皮细胞间有淋巴孔。正常胸膜的功能是维持胸膜内膜表面平滑不粘连，生成胸腔液营养和润滑两层胸膜，减少胸膜间摩擦，保持胸腔液免疫、代谢和转运平衡。
小结：关节腔与胸腔的形态、功能有区别，但两者的微循环拓扑结构是相同的。
四、滑膜增厚与胸膜增厚的相似病理
胸膜炎是由于感染（细菌、病毒、真菌、寄生虫等）、变态反应、肿瘤、化学性和创伤性等引起胸膜组织的炎症，胸膜毛细血管壁通透性增加，产生胸腔渗出液，壁层胸膜淋巴引流障碍，胸膜极度增厚，特别是壁层胸膜增厚尤其显著。大分子蛋白交联沉积并逐渐增厚，两层胸膜相互粘连，肺组织膨胀受到限制，降低正常呼吸功能。
滑膜炎是由于感染、变态反应、肿瘤、化学性、创伤性和内分泌紊乱等引起滑膜组织的炎症，滑膜组织充血水肿，血管通透性增高，滑液过度分泌，排出减少。关节滑膜长期炎症，大分子蛋白不断交联堆积，滑膜逐渐增厚，两关节面发生纤维性粘连，关节肿胀、痛疼和强直，关节软骨被破坏，影响关节正常活动。
胸腔壁层胸膜上有淋巴孔，胸腔炎症引起胸膜淋巴孔堵塞和淋巴引流障碍，进而导致胸膜增厚、胸膜粘连和胸腔积液。
浙江大学研究表明关节滑膜上有淋巴孔[5]；上海中医药大学龙华医院的研究表明关节滑膜炎伴随有淋巴引流障碍，也就是蛋白质转运障碍（注入组织间隙或关节腔的吲哚菁绿会迅速与其中的白蛋白结合）[6]。
小结：作者认为，关节炎症引起滑膜淋巴孔堵塞和淋巴引流障碍，进而导致关节腔积液、滑膜增厚和滑膜粘连。
五、酶类药物和虫类中药治疗类风湿性关节炎的临床经验
1.用蝮蛇抗栓酶静脉滴注治疗RA，总有效率达95%，近期疗效显著，很多病例1-2年随访未再复发。用降纤酶关节腔内注射治疗RA，总有效率达95%，临床治愈率高，近期和远期疗效均优于临床常用疗法[7]。
2.蕲蛇（尖吻蝮：Deinagkistrodon acutus Gunther，1888）是传统虫类药，善治风湿顽痹，为“截风要药”。单用蕲蛇粉口服对RA的止痛消肿、关节功能改善有非常好的临床效果。
3.名老中医朱良春创制的“益肾蠲痹丸”能有效治疗RA等顽痹，无独有偶，吴以岭院士创制的“通心络胶囊”也能有效治疗RA等顽痹，究其原因，是因为方中大量应用了虫类药，“益肾蠲痹丸”和“通心络胶囊”都有全蝎、蜈蚣和土鳖虫。
4.蝮蛇抗栓酶、降纤酶、蕲蛇粉、“益肾蠲痹丸”和“通心络胶囊”以及全蝎、蜈蚣和土鳖虫都能改善微循环，这些虫类药或其提取物有共同药效不是偶然巧合。作者前文推断过，“通络药”的关键活性成分并不是抗凝血活性多肽，最可能是纤溶性的蛋白酶，而且这类蛋白酶是“穿肠蛋白酶”。
小结：1.RA临床中发现口服、静脉滴注和关节腔内注射都有效，这与酶类药物治疗结核性胸膜肥厚和胸腔积液的几种给药方法及疗效相似；2.微循环包括毛细血管和毛细淋巴，但临床、病理和药理上常忽视淋巴脉管转运的作用，毛细淋巴管（包括淋巴孔）是否通畅可能是治疗RA的关键环节；3.关节腔内注射纤溶活性酶类药与淋巴回流改善的关系有待研究。
六、类风湿性关节炎关键病理的推测
1.作者支持广州中医药大学曾庆平教授提出的“肠道细菌机会性感染诱发阿尔茨海默病”假说[8]，他们研究发现，硫酸软骨素作为一种硫酸酯成分可以诱导小鼠肠道蜡状芽孢杆菌分泌硫酸酯酶，促进肠道内革兰氏阴性细菌产生的内毒素脂多糖（LPS）穿过肠壁进入血液，引起轻度内毒素血症，不仅诱发类风湿性关节炎早期症状---滑膜炎，而且使大脑组织中TNF-α水平显著升高，出现了神经炎症。这个假说与阿尔兹海默氏症患者大脑淀粉样斑块中存在细菌脂多糖（LPS）和大肠杆菌K99菌毛蛋白有了联系[9]。淀粉样蛋白在病灶中被大量检出，常被错怪，真正的罪魁祸首是它们结合、包裹的脂多糖、菌毛蛋白等外源有害分子。淀粉样蛋白在脑内非常普遍，是为保护机体而合成的，能起到及时清除和隔离有害因子的作用[10]。同样，在病灶中大量出现的纤维蛋白、胶原蛋白、抗体蛋白等也没错，它们不是疾病的始动因子，是为防卫保护而生成的，只是过量淤积很不幸地堵塞了血管、淋巴、细胞外间隙等，导致了“雪崩效应”。
2.前不久，复旦大学基础医学院吕鸣芳研究员发现，脂多糖诱导的小鼠急性肺炎能否快速消退取决于有无酰基羧酸水解酶或者脂多糖能否被降解[11]。这个试验中如果测试外源纤溶活性酶类药物对脂多糖诱导的AOAH缺失小鼠急性肺炎的影响，结果会如何呢？
3.矽肺药物治疗研究发现，胶原纤维结节可以减缓消退，但停药一段时间后，结节又逐渐增大，关键原因是二氧化硅粉尘颗粒不能被降解，就如“眼睛进了沙子，如果不取出就泪流不止，无论你用多好的眼药水”。大家不妨比较一下矽肺病人和RA病人的免疫状态的异同。对矽肺病来说，二氧化硅颗粒是在前的始动因子，免疫反应是在后的诱发症状。
4.前文《揭秘动脉粥样硬化形成机理，这种生物药能让粥样斑块消失的无影无踪！》中提出过“微循环炎症和淋巴回流障碍假说”，其中包括病因、抗原分子、免疫反应和代谢转运通道四个层次。作者认为：“机会性感染病原微生物的抗原分子难以被降解或者抗原分子所在部位缺乏相应的降解酶表达”是RA的始动因子，是难以治愈的起始原因，关节滑膜上免疫复合物等交联蛋白沉积导致的微循环（包括毛细血管和毛细淋巴两者）淤堵是慢性破坏性关节病变的继发原因。
小结：区分RA的始动因子和诱发症状的意义在于“对因治疗”和“对症治疗”，“对症治疗”的预后是时轻时重、迁延不愈，一旦停药则病情复发。如果RA治疗药物不仅能“对症治疗”而且能“对因治疗”，那么停药后病情则不会复发。
七、类风湿性关节炎药物的设计和试验
1.假定RA慢性破坏性关节病变是关节腔微循环（包括毛细血管和毛细淋巴）障碍所致；2.假定关节腔微循环（包括毛细血管和毛细淋巴两者）障碍是免疫复合物等交联蛋白淤堵滑膜毛细淋巴和毛细血管所致；3.假定淤堵的免疫复合物等交联蛋白包括蛋白和多糖两类成分；4.假定设计的药物既能降解免疫复合物中的蛋白，又能其中的多糖；5.筛选一种非特异性的双功能酶或多功能酶，抗胰蛋白酶降解且肠道吸收，能同时降解免疫复合物中的蛋白和多糖，比如：人溶菌酶就是一种双功能酶，既能降解胞壁粘多糖，又能降解几丁质。自然界中存在这种多功能酶，就看你如何找?找到了又会不会合理药理试验？6.筛选两种以上单一酶混合成复合酶，都抗胰蛋白酶降解且肠道吸收，一类酶能降解免疫复合物中的蛋白，另一类酶能降解其中的多糖，比如：菠萝蛋白酶（是混合酶作用？还是多功能酶作用？）既能降解多种蛋白，又能降解壳聚糖（几丁质、甲壳素）。7.通过向Aoah基因缺失小鼠膝关节腔内注射脂多糖（LPS）制作关节炎模型，然后灌服或注射给药，应用近红外光谱吲哚菁绿成像等技术，研究候选酶类药物对关节炎的治疗作用。
小结：治疗酶筛选不能仅测试其对纤维蛋白或胶原蛋白的活性，要着眼于对免疫复合物等交联蛋白的降解活性，更关键是对脂多糖等致病始动因子的降解活性，也就是用于治疗RA，既治标又治本，安全无毒，停药不反弹，愈后不复发。
八、古今医学汇通
1.RA病理和药理研究可以综合应用近红外光谱吲哚菁绿成像、MRI影像和生物标记物等，其中，近红外光谱吲哚菁绿成像测定淋巴回流反映了炎症免疫、代谢转运的微米级动态；2.RA关节淋巴引流功能障碍与中医痹病理论近似[12]，络病治疗和通络药物中最突出的当是虫类药；3.针对毛细淋巴和毛细血管的疏导而设计的“穿肠蛋白酶”，可借用中医药的“久病必瘀、久病及肾、久病入络”概念称为“通络药”，以区别于周围血管扩张药和淋巴管扩张药；4.将本文病理新解读及药物新设计推而广之，则是用于多种自身免疫病；5.最后，摘录清代温病大师叶天士的络病临证心得：“夫治病先分气血，久病频发之，恙必伤及络，络乃聚血之所，久病血必瘀闭”，“凡久病必入络脉，医但写药凑方，不明入络之理，药由咽入，过胃至肠而已”，“凡久恙必入络，络主血，药不宜刚，病属内伤，勿事腻补”，“考周礼采毒药以攻病，藉虫蚁血中搜逐，以攻通邪结，乃古法，而医人忽略者”，“风湿客邪，留于经络，上下四肢流走而痛，邪行触犯，不拘一处，古称周痹，且数十年之久，岂区区汤散可效，凡新邪宜急散，宿邪宜缓攻”，“痹阻，久则邪正混处其间，草木不能见效，当以虫蚁疏通逐邪”，“痹痛在外踝筋骨，妨于行走，邪留经络，须以搜剔动药”。其中包含朴素的病理、药理经验，可供中医人士思考和提高，又可供现代生物药研究者从中发掘和创新。
参考文献：
[1] Zhou Q，Wood R，Schwarz EM，et. al. Near-infrared lymphatic imaging demonstrates the dynamics of lymph flow and lymphangiogenesis during the acute versus chronic phases of arthritis in mice. Arthritis Rheum, 2010,62(7):1881-1889.
[2] Guo R，Zhou Q，Proulx ST，et al.Inhibition of lymphangiogenesis and lymphatic drainage via vascular endothelial growth factor receptor 3 blockade increases the severity of inflammation in a mouse model of chronic inflammatory arthritis. Arthritis Rheum，2009，60:2666-2676.
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[4] 王腾腾，赵永见， 陈岩，等。二陈加桃红四物汤改善类风湿关节炎的机理研究。世界科学技术：中医药现代化，2016，18 (11) :1874-1878。
[5] 平泽朋. 膝关节滑膜淋巴孔及关节腔积液淋巴重吸收研究。杭州:浙江大学，2015.
[6] 徐浩，王腾腾，齐晓凤，等。近红外光谱吲哚菁绿成像系统在关节炎小鼠淋巴回流功能检测中的应用。世界科学技术：中医药现代化，2016，18(11):1862-1868。
[7] 赵喆，苏日升。降纤酶佐益肾通痹丸治疗类风湿性关节炎38例[J].中国中医药信息杂志，2006，13(2):58-59.
[8] Li C，Zheng Q，Wang Q，et al. Biotic/Abiotic Stress-Driven Alzheimer's Disease. Frontiers in Cellular. Neuroscience，2016，10:269.
[9] Zhan X，Stamova B，Jin LW，et al. Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. Neurology，2016，87(22):2324.
[10] MP Kurnellas，CM Adams，RA Sobel，et al. Amyloid FibrilsComposed of Hexameric Peptides Attenuate Neuroinflammation. Science Translational Medicine，2013，5 (179):179ra42.
[11] Zou B，Jiang W，Han H，et al. Acyloxyacylhydrolase promotes the resolution of lipopolysaccharide-induced acute lung injury. PLoS Pathogens，2017，13(6):e1006436.
[12] Liang QQ，Shi Q，Wood RW，et. al. Peri-articular lymphatic system and Bi theory of Chinese medicine in the pathogenesis and treatment of arthritis. Chinese Journal of Integrative Medicine，2015，21 (9) :648-655.
施忠辉老师
专业兴趣：昆虫学、植物学、微生物学、微生态学和药物学
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