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Cell Metab | 洪睦铿/李娟/周宏伟/李壮团队揭示肠道菌群调控类风湿关节炎节律新机制

BioArt · 公众号 · 生物 · 2024-09-12 08:07

正文

类风湿关节炎（RA）是一种以关节炎、骨破坏为主要病理改变的自身免疫性疾病，我国患病人数超过600万，其中致残率达20%，给社会带来沉重的负担。RA发病具有显著节律特征，患者血清IL-6、TNF-α等炎症因子在夜间休息时段积累与升高，清晨达到峰值，临床RA患者关节疼痛僵硬等症状也在清晨最为显著【1】，然而其调控机制目前尚未明确。肠道菌群是RA发病重要机制，RA在不同疾病阶段具有不同肠道生态特征，并且肠道菌群可以通过分泌代谢物、外膜囊泡等多种手段调控RA免疫稳态。值得注意的是，近年来研究发现肠道菌群存在显著的节律特征，菌群的节律性对于宿主遗传、代谢、免疫等具有重要意义【2,3】。另一方面，不良生活习惯（包括不规律进食习惯以及作息模式等）可通过扰乱菌群节律性促进疾病发生发展【4,5】。然而RA肠道菌群节律特征以及其在RA发病调控效应目前尚未定论。

2024年9月10日，南方医科大学南方医院洪睦铿、李娟团队联合南方医科大学珠江医院周宏伟、李壮团队在Cell Metabolism杂志发表题为Dietary-timing-induced gut microbiota diurnal oscillations modulate inflammatory rhythms in rheumatoid arthritis，发现进食节律通过调控肠道菌群昼夜震荡参与RA免疫节律形成。

研究者首先对RA人群以及关节炎小鼠血清炎症因子以及关节炎症细胞进行多时间点检测，发现RA患者与关节炎小鼠具有相反的节律特征：RA患者炎症在夜间升高并在清晨达到峰值，关节炎小鼠在白天升高（小鼠休息时段）而夜间（小鼠活动时段）下降。随后研究者团队通过比较不同光照以及进食模式下关节炎小鼠节律特征并结合抗生素清除以及粪菌移植实验，发现进食节律通过肠道菌群参与调控RA节律形成。随后通过观察不同喂养模式下关节炎小鼠菌群动态变化以及比较RA患者昼夜菌群组成特征，并结合非靶向代谢组以及体内外实验验证，发现进食活动可以通过促进肠道狄氏副拟杆菌P. distasonis丰度升高，并且促进P. distasonis利用β-糖苷酶水解食物中的异黄酮生成活性代谢物黄豆黄素glycitein，通过SIRT5-NF-κB调控巨噬细胞炎症，介导RA节律形成。最后该团队通过对RA患者进行多时间点连续采样，发现粪便P. distasonis以及血清glycitein具有显著节律特征，并与炎症因子呈负相关。

不同进食模式下关节炎小鼠肠道菌群特征（上）

RA患者P. distasonis-glycitein动态变化（下）

该研究揭示肠道菌群调控RA免疫节律关键机制，丰富RA时间医学理论基础，为RA诊疗提供新策略。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.08.007

制版人：十一

参考文献

1. Perry, M.G., Kirwan, J.R., Jessop, D.S., and Hunt, L.P. (2009). Overnight variations in cortisol, interleukin 6, tumour necrosis factor alpha and other cytokines in people with rheumatoid arthritis. Annals of the rheumatic diseases 68, 63-68. 10.1136/ard.2007.086561.

2. Thaiss, C.A., Levy, M., Korem, T., Dohnalova, L., Shapiro, H., Jaitin, D.A., David, E., Winter, D.R., Gury-BenAri, M., Tatirovsky, E., et al. (2016). Microbiota Diurnal Rhythmicity Programs Host Transcriptome Oscillations. Cell 167, 1495-1510 e1412. 10.1016/j.cell.2016.11.003.

3. Thaiss, C.A., Zeevi, D., Levy, M., Zilberman-Schapira, G., Suez, J., Tengeler, A.C., Abramson, L., Katz, M.N., Korem, T., Zmora, N., et al. (2014). Transkingdom control of microbiota diurnal oscillations promotes metabolic homeostasis. Cell 159, 514-529. 10.1016/j.cell.2014.09.048.

4. Jordan, S., Tung, N., Casanova-Acebes, M., Chang, C., Cantoni, C., Zhang, D., Wirtz, T.H., Naik, S., Rose, S.A., Brocker, C.N., et al. (2019). Dietary Intake Regulates the Circulating Inflammatory Monocyte Pool. Cell 178, 1102-1114 e1117. 10.1016/j.cell.2019.07.050.

5. Frazier, K., Kambal, A., Zale, E.A., Pierre, J.F., Hubert, N., Miyoshi, S., Miyoshi, J., Ringus, D.L., Harris, D., Yang, K., et al. (2022). High-fat diet disrupts REG3gamma and gut microbial rhythms promoting metabolic dysfunction. Cell host & microbe. 10.1016/j.chom.2022.03.030.

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