我对工艺验证的小想法

作者：wangxinglai2004 来源：蒲公英

我们先看看法规上关于工艺验证的几个要求：

1、新版GMP第一百三十八条   企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。 

2、新版GMP第一百四十八条   关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果。 

3、新版GMP附录11第十九条   工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 

 4、新版GMP附录11第二十四条   企业通常应当至少进行连续三批成功的工艺验证。对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 

这里我们要注意的是关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果（第一百四十条）和工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。（新版GMP附录11第十九条）从两条中我们发现同样是对于再验证的要求发生了很大改变，我们在仔细研读附录关于工艺验证的要求时会发现里边用了四条来详细要求持续工艺确认，这个时候可能大家会想这是什么鬼。

其实在FDA的工艺验证指南中工艺验证被划分为三个板块，第一是工艺设计、第二是工艺确认和第三持续工艺验证，看过细节要求我们会发现FDA的持续工艺验证和新版附录中的持续工艺确认是同一种表述，而新版GMP第一百四十八条关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期效果，就是想证明生产工艺能够持续满足要求，这里只不过是将数据积累的样本数量进行累计，避免企业三批次产品再验证数据的偶然性和不代表性。其实FDA的前两个阶段应该属于验证阶段，因为我们不知道哪个参数可以所以我们需要对这些参数逐一去验证，看看哪个参数能符合我们预期的要求，最后一个阶段是确认，当我们已经有了合理的参数了，就需要确认在不出现变更的情况下是否能够持续稳定的去执行这些参数。新版GMP中不再倡导回顾性验证，因为回顾性验证无法保证产品质量出现问题能够采取及时有效的措施（CAPA)，与产品放行的理念是有冲突的。但是新版附录倡导将持续工艺确认和产品质量回顾进行有效的结合，这点可以说是更好的向着FDA思想靠拢，至于如何开展持续工艺确认或者说如何用持续工艺确认来代替再验证（或取代再验证的作用）就需要我们借助风险评估对验证内容和范围的程度、方式等进行评估。对于工艺验证我们正走在路上，应该本着质量至上、原则第一的理念，需要更多灵活有效的方式去把控我们的产品工艺。

 以上文字纯属个人愚见，不妥之处还望多指教

 王兴来  2017年4月12日