过渡金属催化交叉偶联可在两个目标分子之间形成键，是合成药物、农业化学品、电子材料和其他精细化学品的主要方法。
通过Suzuki–Miyaura(SM)偶联生成联芳基化合物和通过Buchwald–Hartwig(BH)偶联反应生成芳基胺是制药行业中最常用的两种转化
。它们的流行导致联芳基和芳胺结构成为候选药物的常见基序。制备这些结构的新方法将扩大交叉偶联反应中可访问的化学空间。
有鉴于此，
哈佛大学助理教授
Richard Y. Liu教授
团队
报告了
将正式的氮宾插入过程纳入铃木-宫浦反应中，将产物从C-C-连接的联芳基改变为C-N-C-连接的二芳基胺，从而加入铃木-宫浦和Buchwald-Hartwig偶联途径 到相同的起始材料类别
。钯上的大体积辅助膦配体与市售胺化试剂的组合能够实现芳基卤化物和拟卤化物、硼酸和酯以及许多官能团和杂环的有效反应性。
机理见解揭示了成键事件顺序的灵活性，表明胺交叉偶联概念具有扩展的潜力，以涵盖不同的亲核试剂和亲电子试剂以及四组分变体
。相关研究成果以题为“Aminative Suzuki–Miyaura coupling”发表在最新一期《Science》上。
Polpum Onnuch为本文第一作者。
Polpum Onnuch，2022年获得威斯康星大学麦迪逊分校学士学位，随后加入哈佛大学读博。
Richard Y. Liu，哈佛大学助理教授。
【背景】
过渡金属催化的偶联反应是最广泛使用的C-C和C-杂原子键形成方法。在这些反应中，金属促进带有离去基团的亲电碳上的亲核取代。亲核试剂通常是有机金属试剂，例如有机镁（格氏化合物）、有机锌或有机硼试剂，并且离去基团通常是卤化物或磺酸酯。这些反应是非常有用的合成方法，因为它们通常可以在温和的条件下进行并且能够耐受多种官能团。
这些成键反应的
机制涉及三个基本催化步骤
：
碳亲电子试剂（通常是卤代芳香族化合物）氧化加成到金属中心；亲核偶联配偶体取代金属上的离去基团；并还原消除形成产物
。在SM偶联中，亲核试剂是有机硼试剂，从而形成新的C-C键。在BH偶联的情况下，C-N键由氮亲核试剂形成。
扩大这些反应范围的一种方法是在成键还原消除步骤之前引入额外的催化步骤，从而产生多组分反应。例如，在交叉偶联反应中添加一氧化碳(CO)会导致亲电子和亲核偶联配偶体之间发生CO结合。在SM偶联中，结果是酮产物，而酰胺是通过芳族卤化物、CO和胺的钯催化偶联制备的。这些反应对羰基化产物具有高度选择性，因为CO插入金属-碳键的速度比催化循环的后续步骤快得多。
图 1. 背景和概念
本文
扩展了这种原子插入概念，通过氮宾（NH）前体、芳基卤或三氟甲磺酸酯（–O3SCF3）和芳基硼酸的三组分偶联实现氨基SM偶联
。在此反应中，氮宾单元在SM催化循环过程中被引入，从而形成两个新的C-N键。该反应的成功开发需要克服一些潜在的挑战。现代SM催化剂可提供高C-C键形成速率。二芳胺产物的选择性形成需要在C-C还原消除步骤之前进行有效的氮插入。此外，氮宾试剂必须与芳基钯(II)中间体有效反应，但不能与负责插入碳离去基团键的钯(0)物质反应。
作者克服了这些挑战。通过适当选择氮烯前体和钯催化剂。O-二苯基膦基羟胺（DPPH）是最佳的氮宾前体，而亲电性较低的氮源对氮插入的选择性较低。空间要求高的富电子膦配体对于实现所需不对称二芳基胺产物的选择性形成也至关重要。
图 5. 机制见解
【底物范围】
该方法通过含卤素药物分子的后期功能化以掺入芳胺部分，为药物和其他精细化学品的合成开辟了新途径。氮插入方法可用于从含有联芳基结构的现有药物化合物中产生新的潜在药物。以这种方式引入氮不需要对合成中的其他步骤进行任何其他改变。他们进一步证明了该方法与芳香族溴化物、CO、DPPH和芳基硼酸的四组分偶联生成N-芳基苯甲酰胺衍生物的潜在效用。氮插入方法也适用于乙酸烯丙酯和芳基硼酸的偶联，以中等产率得到N-烯丙苯胺衍生物。
图 2. 与芳基三氟甲磺酸酯的偶联范围
图 3. 与芳基卤化物的偶联范围
