【4152】刘基巍教授：突破EGFR-TKI耐药壁垒，年度晚期NSCLC后线治疗进展深度回顾

MARIPOSA-2是一项Ⅲ期、全球多中心、随机对照研究，旨在评估埃万妥单抗（EGFR/c-MET双抗）联合化疗±兰泽替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。此前，2023年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）年会公布的主要研究终点显示[1]，相较于单纯化疗，埃万妥单抗联合化疗（ACP方案）组的无进展生存期（PFS）有显著改善（6.3 vs 4.2个月，HR，0.48; 95% CI，0.36-0.64，P<0.001）。在亚洲人群中看到同样获益，且PFS数值更优（6.8 vs 4.2个月，HR，0.54; 95% CI，0.37-0.81，P=0.002）[2]。与化疗相比，ACP方案将颅内中位PFS延长至12.5个月，降低颅内进展和死亡风险达45%[1]。2024年欧洲肺癌大会（ELCC）公布进展后数据，与化疗相比， ACP方案显著延长了首次后续治疗后的无进展生存期（PFS2）（13.9 vs 11.3个月；HR，0.60；95% CI，0.40-0.92，P=0.017）[3]。此外，ACP方案在改善肺癌患者生活质量和延长症状控制时间方面具有优势[4]。2024 ESMO会议公布的长期随访结果显示[5]，ACP方案的中位总生存期（OS）为17.7个月，降低死亡风险27%，呈现持续OS获益趋势（图1）。

图1 MARIPOSA-2研究的OS

在安全性方面，ACP方案中58%的患者出现了输液相关反应（IRR），多数为1-2级[1]。针对IRR的安全性管理，2024年世界肺癌大会（WCLC）公布了SKIPPirr研究结果[6]，提示在标准的预防性处理基础上，在给药前两天每日两次口服地塞米松8mg，给药当日服用一次，可降低近2/3的IRR发生率 (67.4%→22.5%)。此外，埃万妥单抗皮下剂型的研发有望进一步优化其安全性和便利性。2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了PALOMA-3的数据[7]，结果显示与静脉输液（IV）治疗相比，皮下注射（SC）埃万妥单抗可显著改善OS (HR, 0.62; 95% CI, 0.42–0.92; nominal P= 0.017)，且减少IRR和VTE发生率，安全性更佳，并提高了用药的便利性。2024 WCLC进一步公布PALOMA-3的研究结果[8]，SC给药方式简化了埃万妥单抗的给药过程，减少患者坐在输液椅上的时间，节省了医疗资源，是患者更为认可的给药方式。

除埃万妥单抗外，多种双特异性抗体的研究也有相关成果公布，为EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来了更多的治疗选择。HARMONi-A研究显示[9]，依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）联合化疗的中位PFS为7.1月（HR 0.46，95% CI 0.34-0.62，P＜0.001）（图2）。PM8002/BNT327（PD-L1/VEGF-A双抗）联合化疗在EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者中的研究显示[10]，确认的客观缓解率（cORR）为57.8%，在PD-L1高表达的患者中疗效似乎更优。MCLA-129（EGFR/c-MET双抗）在1/2期研究中展现出初步疗效，在三代EGFR-TKI耐药的患者中，ORR为22.0% [11]。伯瑞替尼联合PLB1004的双靶联合疗法在EGFR-TKI耐药后伴MET扩增或过表达的EGFR突变NSCLC的研究结果显示[12]，整体患者的ORR为48.8%，中位PFS为8.5个月，显示出具有前景的疗效获益。此外，在EGFR-TKI耐药的NSCLC中，依据ORIENT-31研究[13]，信迪利单抗联合抗血管生成药物以及化疗的治疗方案同样得到了阳性结果。

刘基巍教授最后总结道，随着医学研究的不断深入，双特异性抗体、双靶联合以及免疫疗法在EGFR-TKI耐药的NSCLC治疗领域中取得了显著进展。这些创新疗法不仅为患者提供了更加多元化和个性化的治疗选择,也为医生的整体治疗的“排兵布阵”提供了新的思路。刘基巍教授强调，医生在确保疗效的同时，要更加注重患者的安全性和生活质量。这些研究成果预示着在未来的EGFR突变晚期NSCLC治疗中，患者有望获得更有效、更安全的治疗方案，从而实现更好的生存获益和生活质量。

CRC Code:EM-173847

Approved Date:2024/12/20