Nature：RNA疫苗“神操作”：在胰腺癌患者体内培养“长寿战士”CD8 T细胞，抗癌效果惊艳

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研究背景

团队之前报道过1项研究者发起的辅助序贯抗PD-L1（atezolizumab，单次疫苗接种前剂量）的1期试验的早期临床和免疫学结果，然后是8次静脉内初免剂量的个体化尿苷mRNA新抗原疫苗（自基因头孢莫新生；包含多达20种主要组织相容性复合体I类 （MHCI） 和II类 （MHCII） 限制性新抗原，针对主要体细胞客体突变在atezolizumab后3周给药）， mFOLFIRINOX （12个周期） 和单次疫苗加强剂量在19名手术切除的PDAC患者中（安全性可评估队列包括16名接种疫苗的患者和3名接受atezolizumab治疗的患者）。在中位随访1.5年时，在16名接种疫苗的患者（生物标志物可评估队列）中，有8名患者自基因头孢梅兰诱导了与延迟PDAC复发相关的高强度、多功能新抗原特异性CD8效应 T细胞。

疫苗可诱导长寿命T细胞克隆

通过对所有8位应答者进行从接种前到接种后约4年的CloneTrack（26个时间点的131个样本中的547万个克隆、995万个细胞），团队发现疫苗在接种后诱导了79个T细胞克隆（“CloneTrack 克隆”），所有患者中都有多个克隆，而7位接受了增强剂量的应答者中没有新的增强诱导克隆。通过绘制所有25个ELISpot阳性疫苗新抗原的同源克隆图，团队发现8名应答者中有7人的79个CloneTrack克隆中有29个（37%）是ELISpot阳性疫苗新抗原特异性CD8 T细胞（其余50个CloneTrack克隆是ELISpo 阳性疫苗新抗原特异性CD8 T细胞），其中5个应答者的15个克隆通过TCR克隆和最小新表位图绘制，证实了对疫苗新抗原的特异性。虽然CloneTrack克隆在疫苗剂量数量不同的情况下达到峰值，但77%的CloneTrack克隆在6个或更少的启动剂量下达到扩增峰值，个别克隆扩增约100倍或更多，达到占所有外周T细胞0.2%的中位峰值百分比。因此，在PDAC患者中，自体血清cevumeran诱导剂量（而非增强剂量）可诱导高数量级的T细胞克隆。

总结

1. 克服宿主耐受性： 研究表明，通过使用基于尿苷的未修饰mRNA-lipoplex疫苗（autogene cevumeran），针对体细胞突变衍生的新抗原，可以在疾病负担最小的患者中产生强、特异性、功能性和耐用的T细胞反应，从而克服宿主耐受性。

2. 疫苗诱导的T细胞特性： 疫苗诱导的CD8 T细胞具有多年甚至数十年的寿命，表现出强大的新抗原特异性和多功能性，并且能够浸润复发的胰腺导管腺癌（PDAC）肿瘤。这些T细胞在稳态下持续存在，模拟了PDAC中可能的“自然”免疫控制。

3. 疫苗的长期免疫效果： 疫苗诱导的免疫反应跨越了PDAC复发窗口，可能在最高易感期内提供保护。疫苗诱导的T细胞克隆在记忆期不会获得耗竭特征，并且可能具有循环功能。

4. 疫苗的广泛适用性： 由于新抗原是肿瘤发生的基本副产品，针对新抗原的疫苗理论上可以适用于几乎所有癌症，特别是那些突变负荷较低、对免疫检查点抑制剂不敏感的“冷肿瘤”，如胃肠道癌症。

5. 疫苗的潜在机制和挑战： 疫苗诱导的T细胞可能通过克隆逃逸机制产生耐药性，因此，有效的癌症疫苗可能需要初始多价疫苗，随后进行新抗原重采样和适应性疫苗接种以应对克隆逃逸。

6. 未来研究方向： 需要进行更多的实验验证和全球随机试验（如IMCODE 003；NCT05968326）来进一步验证这些发现，并探索mRNA新抗原疫苗作为辅助癌症疗法的广泛潜力。

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