“男病人选26号瓣膜，女病人选23号瓣膜。”
--球扩瓣刚问世时的sizing策略
我叫陈密，是TAVI球扩瓣的资深爱好者（当然也喜欢其他瓣膜😛），在瑞士苏黎世大学医院
（University Hospital of Zürich）心脏中心，专攻结构性心脏病。
今天我们来聊一聊“球扩瓣”辉煌又坎坷的一路。
第一章 诞生
经导管瓣膜技术（Transcatheter valve technology，TVT）始于上世纪八十年代的肺动脉成形术和二尖瓣成形术。1984年在J Thorac Cardiovasc Surg杂志上，日本Kochi Municipal Hospital（国立病院机构高知病院）Kanji Inoue教授等[1]第一次报道，使用他们自行开发的9Fr双层橡胶球囊，治疗6名中至重度二尖瓣狭窄MS的患者。当年，他们采用橡皮筋来固定球囊的形状，以实现先远端膨胀，随后近端膨胀，最终中间收缩部分消失的效果，如下图1 。紧随其后1985年，Alain Cribier教授即完成了世界首例经皮主动脉球囊成形术（Percutaneous transvalvular aortic valvuloplasty，PTAV
），并发表于Lancet[2]。很快地，主动脉瓣球囊成形术后的高狭窄率，引起了经皮主动脉瓣置换术的发展[3,4,5]。1992年，丹麦Skejby University Hospital的H. R. Anderson教授等
[3]
，首次在猪模型上验证了他们1989年所设计的球扩式瓣膜的安全性和有效性，如下图2，但遗憾的是此后未进入人体应用，只申请了专利。
Cribier教授的“Percutaneous Valve Technologies，PVT”所开发的球扩瓣原型，则要到2000年进行首次动物试验。球扩瓣的
这一阶段相较于自膨瓣，早了整整12年。
图1 1984年日本研究者开发的桶形球囊（barrel-shaped balloon）充气示意图，注意它的直径已可在23mm至26mm间调节（来源：J Thorac Cardiovasc Surg. 87:394-402,1984.）
图2 90年代丹麦Anderson教授等设计的球扩瓣，其支架由两根不锈钢丝折叠成15个环所构成（a），随后将三叶猪主动脉瓣通过缝合线固定到支架上（b）（c）。植入前，将支架瓣膜安装在排气后的球囊扩张导管上（d），压缩后的瓣膜直径为12mm（d）（e），球囊充气后可达到32mm（f）（g）。注意球囊上安装有弹性块（箭头），以防止瓣膜的移位（来源：European Heart journal (1992)13, 704-708.）
图3 永远缅怀Alain Cribier教授。上图为2004年12月的一台TAVR术后，Alain教授位于美国Baylor Scott and White Health的Michael Mack教授（左）和德国Leipzig Heart Center的Friedrich W. Mohr教授（右）中间（来源：Archives of Cardiovascular Disease (2012)105,174-180.）
2000年，法国心脏病学家Philipp Bonhoeffer教授等[7]，在成功完成羊的肺动脉瓣置换后，对一名肺动脉闭锁和室间隔缺损、外科分流术后的12岁男孩完成了世界首例经导管肺动脉瓣置换术，使用的是Carpentier-Edwards导管和牛颈静脉瓣膜，如下图4。
（非常遗憾的一个补充事实是，Bonhoeffer教授随后因猥亵儿童的不当行为，被医院开除，并被吊销了医疗执照）
图4 左上，拟安装在支架上的瓣膜；右上，压缩前的瓣膜；下，带瓣膜支架的输送系统（来源：Lancet. 2000;356:1403-05.）
当年，因心脏瓣膜置换领域占据主导地位的同事们所持的悲观观点（由于钙负担，狭窄的主动脉瓣必须被切除；外科的护理标准已经非常先进，等等），经导管主动脉瓣置换术TAVR的初期临床实践充满了挫折与缺陷。Cribier教授2012年发表在EuroIntervention上的历史回顾中[6]，开篇即写到：“If the development of transcatheter aortic valve implantation (TAVI) for the treatment of calcific aortic stenosis (AS) can be considered a “success story” today, it is nothing short of a miracle as the project appeared totally unrealistic in the early 1990s”。实际上，2002年的世界首例TAVR/TAVI患者，到今天很可能会被术者所拒绝——这名57岁男性患者患有心源性休克、左室射血分数仅12%，还合并股动脉旁路闭塞和左心室内漂浮血栓。Cribier教授在2014年另一篇“The Odyssey of TAVR from Concept to Clinical Reality”[7]里提到，在整个1995-1999年间他和团队寻找可能对TAVI这一概念感兴趣的生物医学公司，却彻底失败了。早期的行业专家们当时列举了一长串工程问题和潜在并发症，包括冠脉阻塞、主动脉瓣和二尖瓣并发症、瓣膜移位、卒中和机械并发症，甚至有些人宣称：“the most stupid I've ever heard.”
真正的进展发生在1999年，Cribier教授加入了由两位工程师Stanton Rowe和Stanley Rabinovich创建的PVT公司，一同的还有Martin Leon教授。PVT购买了Anderson教授的专利，以色列工程师们设计了第一代球扩式经导管瓣膜模型，实现了极具挑战性的两个目标：1）制造一个高强度框架，该框架包含瓣膜结构，可在高压球囊上均匀压缩至7-9mm，随后根据需要扩展到23mm，而不会在此过程中损坏框架或瓣叶；2）选择瓣膜材料、它与框架的连接方法，以及瓣膜本身的设计（单叶、双叶或三叶），以提供最佳的强度、厚薄和耐用性。至PVT 2004年被Edwards Lifesciences Corporation收购时，Cribier教授已完成了17例
Cribier主动脉生物瓣的
临床植入。
图5 PVT的早期创始团队合影（来源：https://www.nytranscathetervalves.org/wp-content/uploads/2021/12/cribier-history-of-tavi.pdf）
图5 Cribier主动脉生物瓣的设计过程，以及早期动物试验结果（来源：https://www.nytranscathetervalves.org/wp-content/uploads/2021/12/cribier-history-of-tavi.pdf）
到了2002年6月，世界首例临床TAVR报道[8]后，国际社会的反应超乎了想象，普遍认为它是介入心脏病学史上的一个突破。随后，Cribier教授等进一步尝试使用改良后的马心包瓣膜[9]，如下图6，以治疗无法外科手术的AS患者。而在Cribier教授开创顺行经房间隔入路TAVR后，同时期，加拿大多伦多的John Webb教授与Edwards公司合作开发了逆行经股动脉入路，可更轻松地将导管瓣膜系统输送到位[10,11]；该中心的叶箭教授及其团队还完成了世界首例的经心尖导管主动脉瓣膜置换术[12]。
图6 马心包球扩瓣，与牛心包厚度相似，但更顺应。（A）俯视图，显示了缝合到不锈钢支架上的三个瓣叶；（B）卷曲在3cm*22mm球囊导管上的侧视图；（C）扩张后的球囊瓣（来源：J Am Coll Cardiol. 2006;47:1214-23.）
第二章 曲折
然而最初，Cribier-Edwards瓣膜的临床结果却并不足以服众。在RECAST试验中，患者30天的死亡率高达20%，且频繁发生瓣周漏[9]。随后，Edwards公司将马心包更换为更耐用的牛心包，成为了Edwards-SAPIEN瓣膜。
图7 RECAST研究的结果。Cribier教授自己表示：“
The first in man trials with balloon expandable valves. Surprisingly the number of patients included were small and the results are poor
”（来源：Cardiovascular revascukarization Medicine 21(2020):398-403.）
当时，第一代SAPIEN瓣膜只有两个尺寸：23-mm和26-mm。“23-mm给女病人，26-mm给男病人”——如今看来是一个笑话。而其时，人们对瓣环结构的认识不够全面，仅凭超声测量作为尺寸选择的依据，这也造成了当年的SAPIEN瓣膜不被术者们所青睐，因其存在高瓣环破裂的风险。
白驹过隙，
时间迈入了2010年前后，在进一步将不锈钢支架改为更薄、小梁更少的钴铬支架后，Edwards SAPIEN XT瓣膜诞生，它有了20-mm，23-mm，26-mm，29-mm四个尺寸，并顺利于2012年被FDA批准上市。与此同时，2013年，Albert Markus Kasel教授对主动脉瓣环进行了标准化定义，并制定了CT进行主动脉根部重建的具体方法，沿用至今，成为TAVI选择瓣膜尺寸的金标准[13]。逐渐地，人们意识到主动脉瓣环并不是一个正圆，超声因其切到最大径的困难，引致了既往瓣环测量上的误差。至此，有了重新对主动脉瓣环的认识和更为精准的CT测量方法，多尺寸的瓣膜选择，人们逐渐意识到球扩瓣造成的瓣环破裂是可以在很大程度上避免的。
图8 2013年Albert Markus Kasel教授发表的这篇文章（来源：JACC: Cardiovasc Imaging 6(2013):249-62）
图9 大家经常能看到的这张：主动脉环的正常解剖结构图，即出自该篇（来源：JACC: Cardiovasc Imaging 6(2013):249-62）
图10 我与我的“老板”：
Albert Markus Kasel教授（右）
与此同时，SAPIEN瓣膜拥有快捷、高效，“一枪定胜负”的特点，如何在X线下找到精准的瓣环平面，以避免瓣膜高度不良甚至瓣膜移位，成为了
“胜负”的关键
。在发明CT主动脉瓣根部重建，由三个窦底的“Hinge Point”，三点共面，确定瓣环平面，为我们提供了C臂预测投射角度后，Kasel教授发明的“follow the right cusp”rule帮助我们在射线下，迅速调整至最佳角度[14]，为瓣膜的定位和释放做好准备。
图11 "follow the right cusp"示意图，指出如何在正常主动脉根部解剖结构的情况下正确对齐（来源：JACC:Cardiovas Imaging 6(2013):274-5.）
第三章 多才多艺
「瓣周漏」
TAVI相较于外科手术，一个主要的短板是较高比例的瓣周漏。SAPIEN瓣膜在减少瓣周漏方面的表现是卓越的：一方面球囊扩张释放时带来的巨大压力，可对钙化斑块进行更好的锚定；另一方面，SAPIEN 3代瓣膜设计了“裙边”。在SAPIEN 3上市之即，术者们（也包括我啦😊）惊奇地发现，29-mm的SAPIEN 3瓣膜相较小尺寸的瓣膜，有着额外的防止瓣周漏优势。这一获益可能与29-mm相比于其他尺寸，有着更高的裙边有关。于是到了SAPIEN 3 Ultra这一代瓣膜，其它尺寸瓣膜亦把PET材质的外穿裙边加高到了40%以上，同时29-mm的瓣膜仍维持原样。同时期，大家也可以看到，各家自膨瓣在最新一代也都套上了各种各样的“裙子”，如Navitor的3D裙边。
图12 SAPIEN XT、SAPIEN 3和SAPIEN 3 Ultra瓣膜（来源：Edwards Lifesciences）
「永久起搏器植入」
此外，球扩瓣的另一个巨大优势是较低的永久起搏器植入率。大家应还记得，最初SAPIEN瓣膜的植入要求是50%位于瓣环上，50%位于瓣环下。后来术者们发现，意外的高植入可带来更少的起搏器植入需求，于是大家开始把SAPIEN瓣膜越植越高，70%、80%主动脉侧，术后起搏器的植入率也随之降落到与外科手术相当：6.5% vs. 4%[15]。
「大瓣环」
说起球扩瓣在大瓣环上的优势，不得不提SAPIEN 3相比于SAPIEN XT，在支架设计上新的几何构型和较软材质的外裙边。这一新设计给对球扩瓣“Overexpansion”带来可能，而不会造成瓣叶的损伤。2015年，Kasel教授亦率先提出了“Overexpansion”理念，利用增加球囊注射量（Overfilling），使SAPIEN瓣膜进一步扩张，达到比额定尺寸更大的直径[16]。同时还揭示了每增加2cc的溶液量，可获得1mm的球囊直径扩张的这一标准。这样操作，可在29-mm的SAPIEN 3瓣膜上增加5-8cc，最大适配31-mm的大瓣环（若重度钙化或二叶畸形，可适配更大瓣环）。如今，“Overfilling”和“Underfilling”技术已被广泛运用于临床实践中，作为球扩瓣尺寸的微调策略，及搭配后扩张，在避免瓣环破裂的同时实现最好的锚定。
图13 Overexpansion的SAPIEN 3经导管心脏瓣膜CT横截面扫描图像（来源：JACC: Cardiovasc Interv 8(2015):2041-2043.）
「主动脉瓣二叶畸形」
主动脉瓣二叶畸形，曾一度为TAVI手术的禁区。随着近年来TAVI技术和器械的进步，大量证据表明，TAVI能在二叶畸形患者中获得不劣于三叶瓣的效果[17]。由于球扩瓣在瓣周漏方面的良好表现，再加上“Flare the inflow”技术的加持，可获得极佳的瓣环锚定，同时它的直接对冲力并不作用于瓣环，能有效避免瓣周漏[18]。
这项技术还可作用于球扩瓣的另一端流出道，“Flare the outflow”技术可帮助球扩瓣治疗主动脉瓣单纯反流AR
[19]
，扩大的流出端使得球扩瓣在舒张期“卡在”瓣环而不会向左心室移位。
图14 这是我之前发表的，“Flare the Inflow”（A）和“Flare the Outflow”（B）技术的示意图（来源：JACC: Asia.1(2021):147-161.）
进入2010年后，随着PARTNER I、II、III研究的大量数据发表[15,20]，球扩瓣一路高歌猛进。TAVI手术的适应症也从一开始的高危人群，向着中低危人群不断扩大，造福了无数主动脉瓣疾病的患者。目前，SAPIEN球扩瓣在西方国家仍是最常用的TAVI瓣。
第四章 新的挑战
最近，SMART Trial的结果公布：对小瓣环严重主动脉瓣狭窄的TAVI患者，术后球扩瓣的平均压差高于自膨瓣8 mmHg，球扩瓣在血流动力学方面的表现受到了严峻的挑战[21]。这警示了我们在适应症选择方面，尤其面对不同的亚组人群，如何选择最佳的瓣膜，仍是一个需要不断学习的关键课题。
另一方面，也要看到，平均
跨瓣压差的测量目前常用的方法是超声或有创导管测压。这里超声测量的其实是血红蛋白的流速，通过伯努利方程推算出来的平均压差，这必将带来超声测压相比有创测压的不一致性。这种不一致性近年来已被报道，在不同类型瓣膜的TAVI术后存在显著差异，球扩瓣的经导管有创测压数值是低于超声测压的[22]。其可能的原因包括：（1）伯努利方程的简化在主动脉瓣狭窄的情况下有效，而在没有狭窄的情况下，非对流力和近端左室流出道LVOT速度作用更大；（2）伯努利方程适用于短管状内收缩压力梯度测量，而TAVI瓣膜由于支架长短设计，产生不同的流速模型（湍流、层流），进一步加大了其结果与导管测压的不一致性。
其次，大家也都知道，球扩瓣的环中瓣设计，相比自膨瓣的环上设计，存在开口不足的先天弊端；而在瓣叶交界的缝合位置，大部分自膨瓣膜缝合于支架外部，而球扩瓣则是缝合在支架内部，这一定程度上也同样造成了瓣口面积的损失。好消息是，SAPIEN最新的Resilia瓣膜将瓣叶交界的对合缘进一步瘦身，同时重新处理了瓣叶形状技术，每个型号均增加了约0.2cm2的有效开口[23]，让我们期待它的进一步表现。
随着TAVI手术适应症逐步向中低危患者拓展，我们将治疗越来越多的年轻病人。如何为这些病人制定全生命周期管理策略？球扩瓣的短支架设计，为将来的冠脉介入保留了通路；环中瓣的设计，更接近于生理长度的瓣叶，为重做Redo TAVI带来更多可能，且不会引致窦的隔绝和冠脉无血流状态。于此，我也衷心期盼更多新一代的瓣膜（包括球扩瓣与自膨瓣）早日上市，为经导管瓣膜介入治疗翻开新的篇章。
图15 SMART Trial的次要终点，随访12个月时的平均跨瓣梯度（A）和有效瓣口面积（B）的比较（来源：
N Engl J Med (2024). DOI: 10.1056/NEJMoa2312573.
）
好了，一说起瓣膜我就停不下来（笑～），希望交流的同行们可以发邮件：
[email protected]
，我不一定会一一回复，但是肯定会看。再次感谢，有机会再和大家聊聊瓣膜。
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引用文献:
1.
Kanji Inoue, Takane Owaki, Takasumi Nakamura, et al. Clinical application of transvenous mitral commissurotomy by a new balloon catheter. J Thorac Cardiovasc Surg. 87:394-402,1984.
2.
Alain Cribier, Thierry Savin, Nadir Saoudi, et al. Percutaneous translumin
al valvuloplasty of acquired aortic stenosis in elderly patients: an alternative to valve replacement? Lancet,1(8472)(1986),pp.63-67.
3.
