对于绝经前且激素受体阳性的早期乳腺癌患者而言，雌激素会促进乳腺肿瘤的复发与生长。因此，通过减少雌激素的产生，可以有效降低乳腺癌的复发风险并改善患者的生存状况。辅助内分泌治疗是这类患者降低复发风险的主要方法之一。近年来，随着新的循证医学证据不断涌现，研究证实，卵巢功能抑制（OFS）联合治疗方案能够为绝经前、激素受体阳性的乳腺癌患者带来显著获益。卵巢功能抑制（OFS）也称为「去势」，是指通过手术、放疗、药物抑制卵巢功能，从而减少雌激素产生。本文与您一起来探讨OFS的方式及决策相关思路。
手术去势包括传统手术切除术和腹腔镜手术切除术，这两种方法均为有创性且效果不可逆。卵巢切除术能够迅速降低血清中的雌二醇浓度，但代价是患者将永久性失去卵巢，同时还需面对麻醉及手术可能带来的其他风险。对于携带 BRCA 基因突变的乳腺癌患者而言，他们面临着较高的卵巢癌发病风险。因此，对于这类患者，手术去势被视为一种降低卵巢癌发病风险的推荐手段。 卵巢放疗作为一种非手术治疗手段，能够避免手术带来的直接伤害，并且其毒性反应相对轻微。然而，卵巢放疗的相关研究表明，有 20% 至 30% 的患者在接受放疗后未能成功实现卵巢去势的效果，且整体而言，其诱导雌激素下降的水平显著低于卵巢切除术，这可能导致部分患者需要进一步的手术或药物治疗。此外，卵巢放疗还存在潜在的永久性卵巢功能丧失的风险，因而临床使用受到限制。药物去势是通过卵巢功能抑制药物抑制雌激素水平，达到与手术相似的抑制程度。其中 OFS 常用药物为促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa），能通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的。根据《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024 年版）》推荐意见：GnRHa 能够迅速降低绝经前女性血清雌激素水平，达到人工绝经状态，停药后卵巢功能多可恢复。因 GnRHa 现在均已进入医保，考虑到手术的有创性和不可逆性，以及放疗效果有限，因此建议将药物去势（GnRHa）作为绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌 OFS 的首选。
GnRHa 代表药物有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。由于曲普瑞林在说明书中尚未获批乳腺癌适应症，因此在临床中乳腺癌患者使用受到限制。戈舍瑞林和亮丙瑞林两者的适应症大体相同但稍微有所差异，两者适应症分别为：➤ 戈舍瑞林：适用于可用激素治疗的绝经前期及围绝经期妇女的乳腺癌。虽然说明书上推荐绝经前乳腺癌患者使用 OFS 药物，且未提及其他特定限制条件，但当前的临床实践中通常遵循最新的诊疗指南来进行药物选择。根据最新的中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南推荐，对于激素受体阳性的晚期或转移性乳腺癌患者，其内分泌治疗的方案是以 CDK4/6 抑制剂为基础的治疗，OFS 药物并未在推荐中获得一席之地。表 1. 绝经前激素受体阳性/HER2 阴性早期乳腺癌的辅助内分泌治疗推荐临床路径文献[1]
对于绝经前乳腺癌的治疗，诊疗指南对于药物 OFS 也有更加严格的使用条件限定，药物 OFS 推荐用于激素受体阳性绝经前中高危乳腺癌患者。中高危定义为淋巴结转移阳性或不满足低危的其他情况（T ≤ 2 cm，G1，Ki-67 增殖指数 ＜ 20%，无脉管癌栓，＞ 35 岁，HER2 阴性）。
表 2. OFS 药物用法用量；文献[2]
曲普瑞林的给药途径为肌肉注射，亮丙瑞林和戈舍瑞林为皮下注射。GnRHa 有 3 个月或 1 个月两种给药剂型，两者在 2 ~ 4 周内均可快速降低 E2 水平，4 周时可降至 30 ng/L 以下，且整个治疗期间可使患者体内的雌激素维持在绝经后水平。一项在日本开展的多中心、开放、随机、平行、干预性Ⅱ期临床研究证实戈舍瑞林 10.8 mg 非劣效于戈舍瑞林 3.6 mg。从成本差异看，与 1 个月剂型相比，3 个月剂型 GnRHa 减少了患者往返医院的次数和花费等直接非医疗成本，也减少了劳动力损失造成的间接成本，可能提高治疗的依从性，进而满足患者的个性化需求。但需要注意的是，戈舍瑞林和亮丙瑞林大剂量 12 周/次用药方案未得到说明书推荐，为超说明书用药。曲普瑞林用于乳腺癌也为超说明书用药（中国国家药品监督管理局 NMPA 和美国食品药品监督管理局 FDA 均未获批），根据美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南乳腺癌（Version 4.2023）推荐，曲普瑞林每次 3.75 mg 肌肉注射，每 28 d 1 次用法与芳香化酶抑制剂（AI）联合使用 5 年可用于 HR 阳性、高复发风险的绝经前乳腺癌患者的辅助内分泌治疗。 表 3. 含 GnRHa 辅助内分泌治疗安全管理治疗推荐；文献[1]
亮丙瑞林常见不良反应有头痛，失眠，眩晕，皮疹，瘙痒，皮肤干燥，骨痛、关节痛，肝药酶升高，红细胞增多，贫血，白细胞减少，血小板减少，部分凝血活酶时间延长，心悸，血压升高，尿频，子宫出血，阴道干燥。戈舍瑞林常见不良反应有头痛，外阴阴道干燥，乳房增大，注射位置有轻度淤血，血压异常。曲普瑞林常见不良反应有皮脂溢，乏力，头痛，高血压及生殖系统不适，另外欧洲药品监督局（EMA）对曲普瑞林黑框警告可增加抑郁症风险。促黄体激素释放激素（LHRH）类似物共同常见相似不良反应为潮热，多汗，痤疮。
药物去势（GnRHa）是绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌卵巢功能抑制（OFS）的首选。GnRHa 代表药物有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林，根据最新诊疗指南推荐用于激素受体阳性绝经前中高危乳腺癌患者。戈舍瑞林 3.6 mg q28d 和亮丙瑞林 3.75 mg q28d 已获药品说明书批准，建议优先推荐选择。安全方面，GnRHa 总体安全性尚可，常见相似不良反应为潮热，多汗，痤疮，可对症处理。
参考文献
[1] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 . 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2024年版）［J］. 中国癌症杂志, 2024, 34 (3): 324-342.[2] 国家癌症中心，中国药师协会肿瘤专科药师分会. 乳腺癌内分泌治疗药物药学服务指南(2023版). 中华肿瘤杂志，2023，45(10):834-862. DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20230823-00097[3] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南2024 [M]. 北京:人民卫生出版社.
作者：毛阳；编辑：Bree
题图：图虫创意
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