本期“云集燃石-精准靶向，智启未来：NGS与DDR药物研发的协同创新”主题线上会，圆满结束。会议特别邀请了DDR抑制剂开发领域和基因诊断领域的多位专家和企业代表，分享DDR家族靶向药物研发的进展和趋势、NSG检测技术在DDR抑制剂开发中的技术优势和潜力，并全方位探讨DDR抑制剂开发中靶点选择、适应症扩展、耐药机制等问题。
燃石医学药企合作部转化医学科学家曲昱蓉博士，首先带来“NGS检测在DDR抑制剂研发中的技术优势和潜力”的主题分享。
曲博士首先概述DNA损伤修复（DDR）作用机制以及DDR机制鉴定的里程碑事件，并详细介绍PARP、ATR、ATM、Polθ、MTAP、PRMT5的作用机制以及药物研发情况。截止目前，众多学术和企业机构已经探索挖掘到的DDR靶点已达数十种，由于DDR信号通路复杂，纵横交错，
在DDR抑制剂Biomarker检测上，不仅需要关注其partner基因，还需要关注靶点基因信号通路上的其他基因。
因此，在进行DDR抑制剂临床研发时，需要了解多个基因的突变状况。同时，由于造成DDR基因功能缺失的突变类型多样，SNV和CNV突变信息都需要获取。
在众多检测方法中，NGS检测具有很强的技术优势。
燃石医学一直深耕于肿瘤NGS检测领域，
明星产品OncoScreen® Plus可全面覆盖DDR通路，检测性能优异，在针对CNV的检测上也表现突出。
此外，燃石医学可以从
基因组数据分析、临床解决方案、患者招募
等，全方位赋能DDR抑制剂的开发。
德琪医药临床研发高级总监谢辉博士就“DDR抑制剂研发现状及进展”，发表主题演讲。
谢辉博士首先详细介绍了合成致死概念以及DDR抑制剂的研发概览，并以目前相对成熟的靶点且唯一已经获批的PARP抑制剂为例，探讨DDR抑制剂研发挑战及策略。谢博士表示，
目前DDR抑制剂在研发中的挑战，主要集中在治疗窗口、联合治疗、给药时间、靶点结合、患者筛选、治疗耐药机制等方面。
截止目前已有DDR抑制剂因以上原因部分适应症被撤回。
未来的研究将集中在提高药物选择性和减少副作用，同时探索联合治疗策略以增强疗效。
TALAPRO-2试验的成功及对应获批验证了低剂量DDR抑制剂联合治疗的可行性，我们可以考虑
低剂量化疗与DDR抑制剂联合的创新策略
；
DDR抑制剂和免疫检查点抑制剂
，
抗血管生成抑制剂的联合治疗研究
，也提示了其积极抗肿瘤活性。除PARP外，ATR、ATM、DNA-PK、WEE1等DDR抑制剂的研究也在活跃开展中，期待更多喜讯传来。
与会嘉宾从DDR抑制剂靶点选择、联合治疗策略、DDR抑制剂毒副作用，以及耐药机制等方面，展开深度探讨。
DDR通路覆盖许多基因，合成致死是目前DDR抑制剂研发的主要应用理论。
PARP/BRCA、PRMT5/MTAP、ATM/ATR等是当前已经明确的配对基因，更多的合成致死组合还待发掘或并不明确，还有一些在不同的肿瘤中其配对基因会产生变化。这就要求我们在更早期的时候尽量积累更多的基因数据，要放眼整个DDR通路甚至是超出DDR通路去探索。这样才能够在DDR抑制剂临床前或者临床早期阶段，充分了解DDR抑制剂的作用机制以及与靶点的结合。
在DDR抑制剂临床前或者早期阶段，NGS是一个很好的检测工具。
大panel可以探索更多的基因信息，但是也带来了很多困难和挑战，比如要对多个基因的多种突变类型进行验证、要有确切的验证报告，这会是一个高时间、高成本的工作，需要大家进行综合考量。
在DDR耐药机制的探索中，NGS也大有可为。
在用药的不同时期，对患者的ctDNA进行大panel基因检测，能够通过监测患者的药物疗效变化及其基因组变化，挖掘其耐药成因可能性。但是这对检测公司也提出了很大的挑战，因为一些肿瘤shedding的原因，针对不同肿瘤使用不同的测序深度，或许能够实现在时间、成本可控的情况下，获得更好的检测结果。
对于DDR抑制剂，一定要做好扎实的临床前研究，充分了解其作用机制、靶点结合、PK/PD；对于给药方案设计，要全面多样以应对不同适应症可能出现的窗口窄、靶点不一致、结合情况不同等问题。
治疗窗口窄是大家在DDR抑制剂临床开发中普遍面临的问题，尤其是骨髓抑制毒性大、有效剂量的选择等。
当
前，
大家已经通过联合治疗等手段，减少DDR抑制剂的使用剂量，促使DDR抑制剂的治疗窗变宽、给药时间更长、不良反应降低，也考虑通过联合治疗来扩大联合的药物的潜在适用人群。
就目前的临床结果经验来看，在联合治疗的选择上，DDR联合免疫治疗与DDR联合抗血管生成抑制剂，相较于联合化疗或者另一DDR抑制剂更优、毒性更可控、疗效和给药时间可能更优，但是要注意剂量的优化。
DDR联合免疫或者抗血管生成抑制剂是未来大家积极探索的方向。
当前，DDR抑制剂还有许多正在临床试验中，我们也期待更多的临床数据出炉。
本期直播会议在大家的热烈讨论中落下帷幕，嘉宾就NGS与DDR药物协同开发方面的观点碰撞，给我们带来了深刻的启发。
“云集燃石”系列线上会仍在持续开展，如想了解更多主题会议的精彩发言，欢迎扫码进入燃石医学公众号，以及直播二维码关注相关信息回看现场视频。
