冷门大赛道爆了

CSU按理来说属于自身免疫性疾病的其中一种，俗称“风团块”，风团和血管性水肿在皮肤上出现明显的症状，让人阐述瘙痒和疼痛的不适感。而这一切，首先是与一种因子——组胺有关，对于过敏反应和自身免疫疾病而言，组胺是非常常见的下游物质，因为它可以增强血管壁的渗透性，使得使白细胞和其他蛋白质能够渗透出血管，进入组织，与受影响组织中的异物或过敏原结合。

（图源：药学速览）

那组胺从何而来？这就涉及到荨麻疹适应症的核心细胞——肥大细胞了。肥大细胞具有双面性，一方面它是先天免疫的主角之一；另一方面，它释放的组胺又是使得人类产生过敏反应的“罪魁祸首”。而这又要涉及到人类体内常见抗体的一种——IgM，IgM的受体在肥大细胞表面，名为FcεRI，当IgM与肥大细胞表面的受体结合，肥大细胞就会开始脱颗粒，发生过敏反应。

上述就是I型CSU的发病机制，与IgM核心相关，此外，还有另一类型CSU——IIb型CSU，它主要与IgG抗体密切相关，它主要是因为更加上游的作用：IgG与IgM进行结合，或者IgG直接结合FcεRI。不过根据国际性荨麻疹亚型识别分析(PURIST)研究显示，不到 10% 的 CSU 患者患有IIb型CSU。

对于CSU而言，治疗发展是从下游往上游发展，一开始的治疗自然是针对其核心致病因子——组胺。这就要涉及那些传统的抗组胺药物，例如氯雷他定，西替利嗪等了。但正如糖皮质激素如大多数自免疾病一般，药物正在不断向上游发展。而对于CSU该病而言，向上游发展，就要发展到与肥大细胞息息相关的IgM抗体了，毕竟二者结合，产生组胺。

于是CSU的宿敌——奥马珠单抗，由此诞生。奥马珠单抗于2003年获批上市，治疗抗组胺药物治疗后仍然有疾病进展的CSU患者，它是首个IgE单抗，并且一直处于独霸江湖的格局。

这里我们简述它的临床III期试验。荨麻疹临床试验的主要临床指标分为两个，一个是荨麻疹活动评分（UAS），分数越高表示症状越严重，该III期临床要求入组条件为7天（UAS7）内分数大于等于16；一个是瘙痒严重程度评分，分数越高表示症状越严重，该III期临床要求入组条件为7天内分数大于等于8。此外，还有荨麻疹的数量。患者基线上，所有治疗组的基线每周瘙痒严重程度评分约为14。

最后临床结果如图所示，剂量增量效益是非常明显的，300mg的奥马珠单抗达到了非常不错的治疗效果，在第12周的事后分析中，安慰剂组、75 mg奥马珠单抗组、150mg 奥马珠单抗组和300mg 奥马珠单抗组完全没有荨麻疹的患者比例分别为10%、18%、23%和53%；在荨麻疹和瘙痒均消失（即 UAS7评分为 0）的患者中，上述比例分别为5%、16%、22% 和44%。

安全性方面，在28周的研究期间，共报告了9起严重不良事件，其中300 mg奥马珠单抗组5起、安慰剂组2起、75mg和150 mg奥马珠单抗组各1起。但未出现死亡和过敏性休克。

宿敌出现之后，荨麻疹这项适应症的天亮了。

（图源：Omalizumab for the Treatment of Chronic Idiopathic or Spontaneous Urticaria）

天亮之后，情况几何？二十余载，该领域是否出过第二款销售额如此之高的重磅炸弹？答案是没有。

从一个角度去看，是否有更好的IgE单抗在这二十余载上市？不是没有努力过，但确实不尽人意。诺华的Ligelizumab便是一个很好的例子，这是为了迭代奥马珠单抗，诺华开发了该新一代的IgE单抗，在此前的研究中表明，与奥马珠单抗相比，它对IgE的亲和力高出40到50倍。在早期研究支撑下，它被用于和奥马珠单抗进行头对头III期临床。该单抗也曾在2021年获得FDA的突破性疗法认定。

后来III期临床PEARL-1和 PEARL-2中，很可惜没有做出与奥马珠单抗相比具有差异化的疗效。但CSU治疗的道路远不止这一条，自免通路彼此相通。

（图源：Autoimmune chronic spontaneous urticaria）

之后，研究者发现了另一个关于CSU的潜在靶点——BTK。此前，我们提到，IgE抗体主要与肥大细胞上的对应受体FcεRI结合来介导肥大细胞分泌组胺，而BTK通过FcεRI 调节人类肥大细胞和嗜碱性粒细胞中的FcεRI信号传导，并通过B细胞受体调节B细胞中的FcεRI信号传导。使用BTK抑制剂治疗可阻断IgE介导的肥大细胞和嗜碱性粒细胞活化。

由此基础研究之上，BTK治疗CSU，便成了潜在的焦点。

（正在开发治疗CSU的BTK抑制剂；

图片来源：医学界皮肤频道）

诺华在这条道路上，走在了非常前沿的位置，而且非常有意思的是，本次诺华的Remibrutinib在2024年首次做出临床III期数据之后，首先是在我国申报上市，而FDA目前还没看到申报的消息，目前能够猜测的原因是国内患者基数较大。当然，它的III期临床试验也有讨巧的地方，没有和再向上次一样，直接和奥马珠单抗进行头对头比较。但BTK拥有治疗该适应症，不管怎么说都是巨大的变革性的突破，毕竟相对于单抗而言，口服的BTK抑制剂给药方式就是非常显著的改善。

可以预测未来BTK抑制剂将会在该领域的创新药市场割去非常大一块蛋糕。

根据II期单臂临床的数据，UAS7=0的患者百分比在52周达到了55.8%。具体随时间变化的疗效数据如图所示。

（图源：Remibrutinib demonstrates favorable safety profile and sustained efficacy in chronic spontaneous urticaria over 52 weeks）

事实上，国内已经在该领域完成了一桩很有象征意义的BD。济民可信的JYB1904实现license out，BD给了国外biotech——RAPT Therapeutics。2024年12月该BD发生,首付款3500万美元,最高6.725亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成，协议总金额7.075亿美元，金额不输去年BD火热的TCE双抗。该管线也随之成为了RAPT的核心管线，在2025年的公司介绍中被放在首条管线的位置介绍。

（图片来源：RAPT官网PPT）

如图所示，其保留了奥马珠单抗的临床验证表位，也做出了很多改进，例如引入了YTE突变来延长药物的半衰期，此外，亲和力方面也获得了很大的改进：比奥马珠单抗亲和力高4倍左右。半衰期的延长使得其能够实现8周甚至12周一次的给药频率。目前该药处于临床II期状态。

RAPT在该条管线的加持之下，不得不说想象力变得可观了起来。

其次就是近日被热议的天辰生物了。近日消息，天辰生物自主研发的新一代IgE单抗——LP-003读出了临床II期中期数据。本次临床II期是双盲试验，和奥马珠单抗进行对照，还是具有非常可观的参考价值的。根据其官网发布的消息，LP-003相比奥马珠有非常多显著的优势：

1.起效更快：治疗第4周，LP-003组患者瘙痒与风团症状评分（荨麻疹活动性评分UAS7）较基线降幅和实现症状完全消除（UAS7=0）的患者比例已超越奥马珠单抗组。

2.持续改善：治疗第12周，LP-003组实现症状完全消除（UAS7=0）的患者比例高于奥马珠单抗组，且患者瘙痒与风团症状评分（UAS7）较基线降幅优于奥马珠单抗组长效优势：每8周给药方案即可维持疗效，大幅提升用药依从性。

3.安全性优异：不良事件发生率与安慰剂组无统计学差异，未发现新的安全性事件。

国内IgE单抗好消息不断，也给这个领域带来了新的可能性，成功从MNC手中接过了接力棒。

除此之外，其它MNC也在其余的自免通路上进行着突破性尝试，赛诺菲的Dupixent目前已经在日本获得上市用于治疗CSU适应症；另一个典型例子是TSLP靶点，这个靶点有望成为广泛的自免疾病药物。安进和阿斯利康联合开发的tezepelumab也不甘落后，目前其临床II期数据已经发布在了期刊上，正等待III期临床研究结果。

结语：奥马珠单抗40多亿美元的蛋糕如此诱人，但却面临着专利悬崖，在仿制药纷纷蠢蠢欲动之时，创新药也在紧锣密鼓进行加快着研发进度，现在该领域对于创新药而言还可以说是蓝海，也是国内药企巨大的BD机会。