不愧是“神药”，可延缓大脑衰老数年！二甲双胍抗灵长类衰老证据登上《细胞》

药明康德 · 公众号 · 药品 · 2024-09-16 07:30

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▎药明康德内容团队编辑

作为2型糖尿病控制高血糖的基础用药，二甲双胍（metformin）因其良好的降糖效果为人熟知，在中国已有30余年的临床应用经验，在全球范围内是目前应用最广泛的口服降糖药之一。

有趣的是，二甲双胍不仅可以降血糖，近年来随着不断深入研究，不同领域的科学家发现，二甲双胍还能保护心血管、减肥、改善血脂代谢，甚至是降低部分癌症的风险。因为这些功能，二甲双胍也被人们称为“神药”。

此外，二甲双胍还有一个潜在的功能极为受人关注，那就是抗衰老。在线虫、小鼠等常用的实验动物身上，二甲双胍与寿命延长显示出相关性。不过，要确认二甲双胍是否可以帮助人类延缓衰老，还缺乏证据。

日前，《细胞》杂志新上线的一篇研究论文中，来自中国科学院的研究团队带来了一项重要突破。

经过长达8年的探索，中国科学院动物研究所的刘光慧团队、北京基因组研究所（国家生物信息中心）的张维绮团队和动物研究所的曲静团队合作，在灵长类动物身上证实了二甲双胍可以显著延缓衰老，尤其是保护老年动物的大脑认知功能。

值得一提的是，这项研究发现二甲双胍对灵长类衰老的保护作用不依赖于其传统的血糖和代谢调节功能，而是会重置细胞衰老的内在程序，从而延缓细胞衰老。

▲二甲双胍重置灵长类多维衰老时钟（图片来源：参考资料[1]）

这项研究选择了食蟹猴作为实验对象，它们的生理结构和功能与人类很相似，是研究衰老的一种理想模型。科学家们采用了生理功能评估、医学影像、多参数血液检测、多组织病理分析和多维生命组学等跨学科技术手段，对二甲双胍的中老年雄性食蟹猴进行了长达40个月的追踪观察。

这些雄性食蟹猴被平均分为两组，其中一组从13~16岁（相当于人类40~50岁）按照人类糖尿病治疗的标准剂量每天服用二甲双胍，同时与年龄一致但不服药的对照组保持相同的生活条件。

经过3.3年（相当于人类的10年），长期服用二甲双胍的食蟹猴个体在多方面表现出明显的延缓衰老效果，包括减轻大脑皮层萎缩，提升认知功能。此外，长期服用二甲双胍还有延缓牙周骨流失，保护肝脏、心脏、肺、小肠和骨骼肌等多组织器官的效果。

进一步分析揭示，二甲双胍对老年灵长类的神经保护作用，部分是通过激活转录因子Nrf2介导的抗氧化基因表达网络，从而实现了延缓细胞衰老。这一发现为二甲双胍的衰老保护机制提供了科学依据，并为衰老干预药物的研发指明了方向。

▲二甲双胍延缓人类神经元衰老（图片来源：研究团队提供）

为了更精确地评估二甲双胍延缓衰老的效应，这项研究利用多维生命组学数据和机器学习模型开发了灵长类衰老时钟，可以指示灵长类的生物学年龄，包括多组织DNA甲基化年龄和转录组年龄，以及血浆蛋白和代谢物年龄。多维衰老时钟的评估结果显示，长期服用二甲双胍的食蟹猴，多组织器官的生物学年龄最多可降低6岁。

其中，大脑的额叶区域和肝脏，延缓衰老的效果尤为显著。单细胞水平的高精度衰老时钟评估显示，二甲双胍显著延缓了大脑中多种神经细胞以及肝脏中肝细胞的衰老进程，相当于将这些细胞的衰老速度减慢了5~6年，换算为人类年龄约为15~18岁。

领域内专家指出，此次研究首次揭示了灵长类衰老时钟可被单一药物逆转，标志着人类在延缓自身衰老的道路上迈出了重要一步，老年医学的研究重点正逐步从单一慢病治疗转向对衰老的系统干预。未来，二甲双胍或有望成为延缓人类衰老的重要工具，为预防和治疗衰老相关疾病开辟新的途径。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、北京基因组研究所（国家生物信息中心）张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所博士研究生杨远涵、国家生物信息中心硕士研究生陆晓雍、中国科学院生物物理研究所刘宁研究员、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、首都医科大学安贞医院张慧助理研究员、中国科学院生物物理研究所张之一副研究员为论文的并列第一作者。

参考资料：

[1] Yang et al., Metformin decelerates aging clock in male monkeys. Cell (2024) https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.08.021

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