让患者安全脱离胰岛素治疗超4年的细胞疗法；有望改变白血病标准治疗的干细胞组合疗法…… | CGT周报

药明康德 · 公众号 · 药品 · 2024-09-15 07:30

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▎药明康德内容团队编辑

近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。多款用于治疗糖尿病的细胞疗法产品公布了积极的长期研究结果。其中，一部分接受Tregs细胞疗法PTG-007治疗的1型糖尿病（T1D）患者已获临床缓解长达12年，首位接受细胞袋系统（Cell Pouch System）治疗的T1D患者已安全脱离胰岛素治疗超4年。干细胞疗法tremtelectogene empogeditemcel（trem-cel）与CD33靶向抗体偶联药物（ADC）Mylotarg联用治疗复发/难治性急性髓系白血病（AML）患者，在一项早期临床试验中的成功植入率为100%，且在植入后接受Mylotarg治疗患者的无复发生存期获得改善。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。

图片来源：123RF

———✦研发进展✦———

◇ PolTREG公司公布了其Treg细胞疗法PTG-007治疗T1D患者的长期研究结果。该临床研究监测了54名参加PTG-007治疗早发性T1D的1期和2期试验的患者长达7至12年。

结果显示，这些患者中的一部分在治疗后长达18至24个月时仍保持胰岛素独立（即不需要外源性胰岛素治疗）。一部分患者在接受Tregs细胞治疗后的7至12年时仍处于临床缓解期（即对外部胰岛素的需求较低，同时保持适当的代谢/血糖控制）。患者食用标准化流质餐后测量自身胰岛素水平时，在接受PTG-007联合标准抗CD20治疗（利妥昔单抗）的患者中观察到最佳结果。分析心脏功能、微循环、肾脏、肝脏、内分泌系统、生育能力相关的700多个变量后发现，与标准护理相比，接受PTG-007治疗的患者在这些指标上没有劣效性，且该治疗没有严重的不良反应。

◇ Sernova公司公布了其旨在“功能性治愈”胰岛素依赖型糖尿病的细胞袋系统用于治疗T1D患者的1/2期临床试验结果。结果显示，所有6名接受第一代8通道细胞袋治疗的患者均实现了持续的胰岛素独立。首位接受治疗的患者在试验中实现了超过4年的持续胰岛素独立，血糖水平维持在非糖尿病范围内（糖化血红蛋白≤6.5个百分点）。组织学数据显示，被植入超过5年的细胞袋仍然血管化良好，功能正常。此外，病理检查确认，尽管在体内超过5年，Sernova公司的细胞袋没有出现有害的纤维组织、材料降解或结构变化的迹象。

细胞袋系统是一种能够植入患者体内的医疗器械，由胰岛细胞和免疫保护措施组成。它跟一张名片差不多大，在植入患者体内后，能够整合到患者的血管化组织（vascularized tissue）中，为移植细胞提供一个良好的生存环境。同时，细胞袋系统和免疫保护措施结合，能够防止移植细胞受到宿主免疫系统的攻击，从而保障移植细胞的长期存活和功能。

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◇ Protara Therapeutics公司宣布，其在研细胞疗法TARA-002用于治疗淋巴管畸形（LMs）儿科患者的2期临床试验STARBORN-1中，首个患者组的治疗已完成。共有3名年龄在6到18岁以下的患者接受了治疗，其中两名患者在接受一剂TARA-002后达到了完全缓解（CR）。TARA-002展示了显著的疗效，并且总体上耐受性良好。其余患者组的招募正在进行中，初步结果预计将在2025年上半年公布。

TARA-002是一种基于已获批的广谱免疫增强剂OK-432的在研细胞疗法，已获得美国FDA授予的罕见儿科疾病认定，用于治疗LMs。

◇ Vor Bio公司公布了其在研干细胞疗法trem-cel与CD33靶向ADC产品Mylotarg联用，治疗复发/难治性AML患者1/2期VBP101试验的积极结果。分析显示，100%患者都完成了中性粒细胞植入（中位时间9天）并展现强有力的血小板恢复（中位时间16.5天）。此外，trem-cel的CD33编辑效率高（中位89%，范围71-94%），在第28天表达出完全的髓系嵌合体。与过往试验中相对应的高风险AML患者相比时，接受trem-cel与Mylotarg联合疗法的患者显示出无复发生存期的改善。安全性方面，trem-cel的耐受性良好，未观察到Mylotarg的常见严重副作用，如严重骨髓抑制。

Trem-cel基于Vor Bio专有平台开发。这一平台利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，在体外对造血干细胞进行改造，敲除编码CD33的基因。回输到患者体内的造血干细胞将产生不表达CD33蛋白的健康新细胞。健康细胞就好像穿上了“隐身衣”，不会被靶向CD33的药物误伤，因此可以使用较高剂量的CD33靶向疗法对抗肿瘤细胞，在提高特异性的同时，也降低其潜在的副作用。Vor Bio计划在年底前与美国FDA讨论针对trem-cel的关键试验的设计。

◇ NKGen Biotech公司公布了其自体增强型自然杀伤（NK）细胞疗法troculeucel用于治疗中度阿尔茨海默病（AD）的1/2a期临床试验中1期患者队列的中期数据，并宣布完成了2期试验的首位患者给药。1期患者队列已显示出积极的中期结果，3位患者在接受60亿细胞治疗的三个月后，均未发生与药物相关的不良反应。此外，探索性疗效分析显示，3位患者中的两位在临床痴呆评分总分（CDR-SB）量表上从中度AD改善至轻度AD。这些发现进一步支持了该公司1期研究MX04的结果，在该研究中，一位接受最大剂量（40亿细胞）治疗的中度AD患者同样从中度改善至轻度AD。

Troculeucel（SNK01）是一款自体、非基因工程改造的NK细胞产品，它具有增强的细胞毒性，活化受体表达率超过90%，可从任何供体中稳定生产。该候选疗法能够有效降低AD患者脑脊液（CSF）中的α-突触核蛋白（α-syn）水平，该蛋白的升高被认为与认知能力下降有关。

◇ 优卡迪生物（Unicar-Therapy）宣布，其嵌合抗原受体（CAR）-T细胞产品ssCART-19用于治疗难治/复发急性淋巴细胞白血病（包括中枢神经系统白血病）的最新临床研究进展成功入选2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会迷你口头报告。ssCART-19是一款具有沉默IL-6表达功能的CD19靶向基因工程化自体T细胞注射液。

截至2023年10月31日的数据，17例患者接受了ssCART-19治疗，10例患者（58.8%）的细胞数超过50%。中位随访时间为19.6个月时，在可评估疗效的16名患者中，3个月内的缓解率达到87.5%，CR率为62.5%，完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）率为25.0%，其中7例患者持续缓解6个月以上。安全性方面，未报告4级及以上的细胞因子释放综合征（CRS），没有患者发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），没有报告因CRS或ICANS造成的死亡病例。

◇ 新芽基因宣布，其碱基编辑药物GEN6050X注射液在一项研究者发起的临床试验（IIT）中已完成对首例杜氏肌营养不良（DMD）患者的给药。GEN6050X注射液是一种以双腺相关病毒9（AAV9）为载体的静脉注射胞嘧啶碱基编辑药物，专为适合外显子50跳跃治疗的DMD患者设计。GEN6050X基于该公司独特的无RNA编辑脱靶的（TAM）胞嘧啶碱基编辑技术。通过一次性全身给药，GEN6050X可通过编辑突变的DMD基因，永久恢复肌营养不良蛋白的表达，有望为DMD患者提供治愈方案。GEN6050X在美国和中国的IND申请预计将在2024年11月提交。

———✦融资、合作、M&A✦———

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◇ Vironexis Biotherapeutics公司宣布走出隐匿模式，推出其TransJoin AAV基因疗法平台，并展示了治疗血液癌症、预防实体瘤转移以及癌症疫苗等十余款候选产品。该公司首个候选基因疗法VNX-101的IND申请已经获得美国FDA的许可，用于治疗CD19阳性急性淋巴细胞白血病。Vironexis同时完成了2600万美元的种子轮融资，该轮融资由Drive Capital和Future Ventures领投，Moonshots Capital和Capital Factory也参与了本轮融资。

Vironexis的TransJoin技术旨在利用AAV载体表达T细胞接合器，这是一种双特异性蛋白，它的一端可结合肿瘤细胞上的靶点，另一端接合T细胞上的CD3受体。在单次静脉注射后，TransJoin技术会指导肝脏细胞持续分泌双特异性蛋白进入血液，将T细胞募集到肿瘤细胞附近，并激活T细胞消灭肿瘤细胞。TransJoin可通过一次治疗，确保长期、稳定的血液药物水平，从而实现长期、持续的T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。TransJoin的超低剂量AAV递送技术极大地减少了毒性和不良事件的发生。

◇ Carisma Therapeutics公司宣布，基于在肿瘤学领域成功的体内CAR-巨噬细胞和单核细胞（统称为“CAR-M”）的临床前数据，其与Moderna公司的CAR-M合作将扩大，以开发用于自身免疫疾病的体内CAR-M疗法。Moderna公司已在合作中提名了两个自身免疫疾病的靶点，Carisma公司保留除这两个靶点外所有与自身免疫疾病相关的权利。

根据扩大后的合作协议，Carisma公司和Moderna公司将利用Carisma的专有CAR-M技术和Moderna的mRNA/脂质纳米颗粒（LNP）平台，共同开发针对提名的自身免疫疾病靶点的新型体内巨噬细胞工程方法。Carisma将负责候选药物的发现和优化，并有资格获得里程碑付款。Moderna将负责根据协议产生的治疗药物的临床开发和商业化。

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参考资料（可上下滑动查看）

[1] New Clinical Data Validates Vor Bio’s Approach of Using Shielded Transplants to Deliver Targeted Therapies. Retrieved September 6, 2024 from https://ir.vorbio.com/news-releases/news-release-details/new-clinical-data-validates-vor-bios-approach-using-shielded

[2] [24] NKGen Biotech’s Positive Phase 1 Clinical Data in Moderate Alzheimer’s Disease Advances Troculeucel into Phase 2 with First Patient Dosed in Phase 1/2a Trial. Retrieved September 12, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/12/2945163/0/en/NKGen-Biotech-s-Positive-Phase-1-Clinical-Data-in-Moderate-Alzheimer-s-Disease-Advances-Troculeucel-into-Phase-2-with-First-Patient-Dosed-in-Phase-1-2a-Trial.html

[3] Protara Therapeutics Announces Completion of First Cohort in Phase 2 STARBORN-1 Trial of TARA-002 in Pediatric Patients with Lymphatic Malformations. Retrieved September 13, 2024, from https://www.globenewswire.com/en/news-release/2024/09/09/2942794/0/en/Protara-Therapeutics-Announces-Completion-of-First-Cohort-in-Phase-2-STARBORN-1-Trial-of-TARA-002-in-Pediatric-Patients-with-Lymphatic-Malformations.html

[4] Sernova Announces New Positive Data from Phase I/II Trial Regarding Islet Survival and Function. Retrieved September 13, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/12/2945121/0/en/Sernova-Announces-New-Positive-Data-from-Phase-I-II-Trial-Regarding-Islet-Survival-and-Function.html

[5] 优卡迪创新型IL-6沉默赋能CAR-T产品最新临床进展亮相2024 ESMO. Retrieved September 13, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/vgn1h7kyI5Zs22bRfQLs2w

[6] 首个DMD临床碱基编辑药物！DMD治疗开启基因编辑新篇章. Retrieved September 13, 2024, from https://mp.weixin.qq.com/s/ij7b85z4Ambm4NgofYgxIw

[7] Vironexis Biotherapeutics Launches with FDA Clearance of IND Application for First-Ever Clinical Trial of an AAV-delivered Cancer Immunotherapy. Retrieved September 12, 2024, from https://www.globenewswire.com/news-release/2024/09/12/2945063/0/en/Vironexis-Biotherapeutics-Launches-with-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-First-Ever-Clinical-Trial-of-an-AAV-delivered-Cancer-Immunotherapy.html

[8] Carisma and Moderna Expand Collaboration to Develop Two In Vivo CAR-M Therapies for Autoimmune Diseases. Retrieved September 12, 2024, from https://ir.carismatx.com/news-releases/news-release-details/carisma-and-moderna-expand-collaboration-develop-two-vivo-car-m

[9] PolTREG Treg cell therapy for patients with type-1 diabetes shows long-term clinical remission and insulin independence. Retrieved September 13, 2024, from https://poltreg.com/poltreg-treg-cell-therapy-for-patients-with-type-1-diabetes-shows-long-term-clinical-remission-and-insulin-independence/

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