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Nat Commun丨李石洋团队揭示内皮细胞响应鹅去氧胆酸CDCA调控胆汁淤积损伤

BioArt · 公众号 · 生物 · 2025-03-07 17:30

正文

胆汁淤积性疾病是一类与遗传、免疫等因素密切相关的疾病，特点是胆汁酸过度积聚，并伴随组织损伤、功能障碍以及胆汁酸稳态的失衡。晚期胆汁淤积的治疗选择主要局限于支持性治疗和器官移植。因此，迫切需要探索新的药物靶点，为胆汁淤积患者治疗提供更多选择。内皮细胞在正常条件和炎症损伤中塑造局部微环境，但它们在胆汁淤积损伤中的作用尚不明确。

2025年3月1日，山东大学 李石洋 团队在 Nature Communications 杂志在线发表了文章 Chenodeoxycholic acid modulates cholestatic niche through FXR/Myc/P-selectin axis in liver endothelial cells 。该项研究揭示CDCA通过受体FXR激活内皮细胞的Myc信号通路，Myc信号通过促进P-selectin表达加剧了胆汁淤积相关炎症损伤，CDCA/FXR/Myc/P-selectin调控轴有望成为胆汁淤积性疾病的干预靶点。

研究团队通过小鼠模型的单细胞RNA测序鉴定了包括胆管结扎、对乙酰氨基酚、缺血再灌注、酒精损伤和胆碱-蛋氨酸缺乏饮食在内的由不同病因引起的组织损伤中内皮细胞的转录特征。通过比较这些模型发现，胆管结扎模型小鼠内皮细胞的Myc信号显著富集。内皮细胞 Myc 基因激活小鼠在实施胆管结扎手术后坏死斑块增多，组织损伤加重，并且中性粒细胞浸润显著增多，巨噬细胞、T细胞等没有显著变化。机制研究发现，胆管结扎导致的胆汁酸中的鹅去氧胆酸（CDCA）或结合型鹅去氧胆酸（TCDCA）能够特异激活内皮细胞“FXR/MYC/P-selectin”信号轴。MYC激活的内皮细胞通过表达P-selectin促进中性粒细胞的招募，进而在塑造组织区域免疫微环境中发挥至关重要的作用。

总体而言，研究者揭示了内皮细胞中CDCA/FXR/Myc/P-selectin信号轴在胆汁淤积性损伤中的作用。这些发现不仅证明了内皮细胞在整合免疫微环境信号、炎症反应和组织损伤中的作用，还为开发靶向FXR/Myc/P-selectin轴治疗胆汁淤积性疾病的策略提供了重要的理论依据和实践价值。