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Nature | 百年老药阿司匹林解锁免疫军团封印

生物探索 · 公众号 · 生物 · 2025-03-06 16:35

正文

引言

当90%的癌症死亡源于转移这个残酷事实被写入医学教科书时，研究人员正在寻找一把能锁住"致命蒲公英"的密钥。3月5日 《Nature》 杂志的一项突破性研究“ Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity ”，揭开了惊人真相：我们药箱里 阿司匹林（Aspirin） ，竟能通过激活人体"隐形抗癌军团"显著抑制转移！研究团队发现， 这种百年老药通过抑制血小板释放的TXA2（血栓素A2，Thromboxane A2），解除了免疫T细胞上的"分子枷锁"，让抗癌战斗力飙升3倍 。

研究显示，转移癌细胞如同"免疫逃逸大师"，会诱导血小板释放TXA2分子。这种物质 通过激活T细胞中的ARHGEF1基因，像按下"休眠按钮"般抑制关键免疫信号通路——实验中小鼠的T细胞杀伤力骤降54%，肺转移灶数量激增2.8倍 。而每日低剂量阿司匹林可使血液TXA2水平降低63%，让"冬眠"的T细胞重获新生：转移灶中具有多武器攻击能力的"超级T细胞"增加2.3倍，肝脏转移率锐减41%。更震撼的是，这种保护作用在遗传性乳腺癌模型（MMTV-PyMT）中持续显现，精准打击转移的致命弱点。

这项发现不仅解开了"阿司匹林抗癌"的百年之谜，更揭示了血小板与免疫系统的隐秘对话。当我们凝视药片上熟悉的Logo，或许正见证着一场癌症治疗范式的革命——从毒杀癌细胞的"焦土战术"，转向唤醒人体自卫系统的"智能防御"。明天，这颗白色药片是否会成为癌症疫苗般的存在？答案正在实验室与临床的碰撞中徐徐展开。

癌症最可怕的不是原发肿瘤，而是那些像蒲公英种子般飘散的转移细胞。全球每年有90%的癌症死亡由转移导致——这个数字背后，是无数家庭面对复发时的绝望。但最新发表在《自然》的研究带来曙光：我们最熟悉的阿司匹林（Aspirin），竟能通过激活免疫系统阻止癌细胞扩散！

百年老药的新发现：阿司匹林如何成为抗癌卫士？

1887年诞生的阿司匹林，最初用于退烧止痛。直到1971年，研究人员发现它能抑制环氧合酶（Cyclooxygenase, COX），才揭开抗血栓作用的奥秘。而这次研究团队发现，低剂量阿司匹林（75-300mg/天）通过选择性抑制血小板COX-1，使血栓素A2（Thromboxane A2, TXA2）生成减少63%（通过检测血清TXB2水平证实）。

在涉及2000多只小鼠的实验中，阿司匹林治疗组肺转移灶数量减少36%，肝转移减少41%。 更惊人的是，对自发性转移的乳腺癌模型（MMTV-PyMT）研究发现，长期服用阿司匹林的小鼠肺部转移面积缩小58%，而原发肿瘤生长未受影响——这说明它专攻转移弱点！

免疫系统的"隐形手铐"：TXA2如何压制抗癌战士？

研究首次揭示血小板释放的TXA2会激活T细胞中的ARHGEF1基因。这个基因就像给免疫细胞戴上手铐：

在TXA2刺激下，ARHGEF1激活RhoA信号通路，抑制T细胞受体（TCR）下游的PI3K-AKT和MAPK通路

关键激酶pS6和pERK的磷酸化水平降低72%

细胞因子多能性（Polyfunctionality）下降54%（通过TNF/IL-2/IFNγ联合分泌检测）

当敲除T细胞的ARHGEF1基因后，转移灶中的"耗竭T细胞"（Exhausted T cells）比例从32%降至11%，而记忆前体细胞（MPECs）增加2.3倍。这些"超级T细胞"能更有效识别并清除微转移灶。

动物实验的震撼证据：从基因到药物的三重验证

研究团队通过三种方法验证机制：

基因敲除实验： ARHGEF1缺陷小鼠肺转移减少64%，肝转移减少57%

血小板特异性COX-1敲除： Pf4cre Ptgs1fl/fl小鼠尿液中TXM（TXA2代谢物）下降82%，转移率降低49%

药物干预： COX-1抑制剂SC-560使转移减少44%，而COX-2抑制剂无显著效果

最戏剧性的是"救援实验"：给阿司匹林治疗的小鼠补充TXA2类似物U46619后，抗癌效果完全消失。但当T细胞缺乏ARHGEF1时，无论是否使用阿司匹林，转移率都保持低位——这像一把严丝合缝的"分子锁"。

从实验室到临床：谁将受益于这场免疫革命？

回顾性分析显示，在结直肠癌患者中，阿司匹林仅对HLA-I高表达肿瘤有效（生存期延长2.1倍）。这可能因为免疫识别需要抗原呈递。结合新研究，未来可建立"免疫敏感性评分"：

血小板活性（通过TXB2检测）

T细胞ARHGEF1表达水平

肿瘤HLA-I和PD-L1状态

值得注意的是，常规化疗会损伤免疫细胞，而阿司匹林在骨髓移植小鼠中仍有效，说明它特别适合作为术后辅助治疗。研究团队正在开发第二代TXA2-ARHGEF1通路抑制剂，旨在保留抗转移效果的同时，减少消化道出血风险。

日常防护新策略：这些人群应该考虑阿司匹林

虽然研究振奋人心，但盲目用药存在风险。根据美国预防服务工作组指南，以下人群可权衡利弊：

40-59岁有10年心血管风险≥10%

林奇综合征等遗传性癌症高风险群体

早期癌症术后患者（需检测CD8+T细胞活性）

未来：改写癌症治疗规则

这项突破性研究开启多个新方向：

免疫检查点抑制剂联用： PD-1抗体"解除刹车"，阿司匹林"踩油门"

液体活检新靶标： 监测循环血小板微粒（PMPs）中的TXA2水平

饮食干预： 深海鱼油中的ω-3脂肪酸可竞争性抑制TXA2合成

运动医学： 有氧运动使血小板COX-1活性降低27%（小鼠模型）

仿生材料： 开发模拟血小板膜纳米颗粒，精准递送COX-1抑制剂

我们终于找到免疫系统与凝血系统的对话密码。这不是终结，而是精准抗癌新时代的开始。

当科学与医学的智慧照亮黑暗，每个生命都将拥有更多希望。

参考文献

Yang, J., Yamashita-Kanemaru, Y., Morris, B.I. et al. Aspirin prevents metastasis by limiting platelet TXA2 suppression of T cell immunity. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08626-7

责编 |探索君

排版|探索君

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