药品第十批集采招标已落下帷幕，国内药企价格激烈厮杀与外企弃标形成鲜明对比，降价仍然是关键字眼，其过程和结果也无比纠结，仿制药行业似乎走到了十字路口，急需寻找出路。
药品集采新形势下的三方面思考
首先，笔者想以阿司匹林肠溶片的价格为切入点，抛砖引玉，期望借此引起行业对集采价格和报价的共同思考，从而促进国内仿制药良性发展。
笔者检索了美国市场医疗保险和医疗补助服务中心
（CMS）
针对零售和连锁药店的月度调查，阿司匹林肠溶片
（81mg，NDC 49348-981-15）
的价格与趋势
[1]
，如下图。
来源：NDC 官网
阿司匹林肠溶片
最低每片单价为 $0.01184，最高为 $0.01642。如果按美国药店价格与批发商价格折扣为 20% 估算，再扣除药企支付给药品福利管理 PBM 的成本
（按照美国药物研究和制造商协会（PhRMA）的模型以62%估算制造商的价格
[2]
）
，
阿司匹林肠溶片出厂价约为
$
0.0061~
$
0.0084
（约合人民币
0.043~0.059 元）
。
美国为 120~180 片包装，81mg 规格比国内集采 100mg 规格的价格仍高约 25%。
这个价格区间值得国内监管机构和仿制药企业借鉴与考虑。国内
即使达到美国
每片
0.06 元的出厂价，无论医保是否覆盖，普通老百姓都不会有支付压力。
对于此类低价的慢病基础用药，价格合理，保障药企一定利润
，不仅有利于药品稳定供应，也能让药企持续研发，实现仿制药升级换代。
过年期间，笔者走访了老家县城
（广西东北部）
的大部分药店，但仅在老百姓大药房看到了恩格列净片仿制药。据店员介绍，这是患者从网上药店预定后才进货的，他们也不清楚恩格列净治疗糖尿病有哪些获益。
实际上，恩格列净的肾脏和心脏保护作用早已在顶尖医学期刊上发表，《2024 版中国糖尿病防治指南》也推荐其用于糖尿病早期联合给药，特别是针对有心血管风险的患者。
然而，当前小城镇和农村地区对糖尿病的知晓率和控制合格率，与城市相比仍存在较大差距。
笔者希望仿制药企业能
关注到更多偏远地区的需求
，尤其
对长期服用的慢病药物，探索出更经济有效的推广模式
。
（
药品的价格过高或过低，都不符合药物经济学的最优原则，二者可能存在类似倒U型曲线关系，有待专业人士研究解惑。）
那么，如何合理制定仿制药集采价格，既让药企有利润和动力推广，又让低收入患者用上好药，提升疾病控制水平，降低整体医疗支出，这值得我们深入思考。宁高宁先生在《三生万物》中表示，
做决策得算总账，确保收益大于成本，在发展中构筑整体竞争优势，仿制药集采定价也应如此
。
国内集采制度无疑很好挤出了药品价格虚高的水分。但任何制度与政策在实践中都需持续优化，或许可以邀请企业家、经济学家、医生、社会学家等各方人士，从不同视角共同参与讨论拟定。
综合考虑药品研发生产、流通、使用等环节各相关方利益，尽可能让总体收益增加，重点评估患者是否从中获益、生存质量有无提升、医疗支出能否明显下降等关键指标，切实降低患者家庭因病返贫的风险
。
此外，国内仿制药企业在原料制剂一体化布局上，已在部分药品领域展现出全球竞争力，但在出海盈利方面，仍存疑虑。
过低的集采中标价格公开后，是否会限制企业在国外市场的报价，进而影响与国外经销商的价格谈判
？如果利润微薄，传统药企的出海之路与创新进程必然困难重重。
以百利天恒和香雪制药为例，创新突破背后是长达 10 多年的持续创新投入。日本武田也是依托维生素、抗生素等原料药及仿制药制剂的销售，完成资本原始积累
，从创新药 me too 到 me better，再加上出海拓展与并购，才逐步跻身全球前 20 的跨国药企行列。这充分表明，
合理利润对药企发展的重要性
。
第三，第十批集采规则对 B 证企业的限制较为明显。
比如，申报同品种的不同企业，若委托同一家生产企业，将被视作一个联合体；当出现 3 家及以上企业（包含国内和国外企业）委托同一家生产企业的情况时，入围企业数量最多会再减少 1 家。由此可以预见，
未来 B 证企业在委托生产时极有可能要求独家委托，这会导致委托成本上升
。而在集采价格竞争方面，这将对生产型药企更为有利，集采价格也有望回升。
中国国情与美国、日本、欧洲等发达国家存在显著差异，人口规模庞大，地区经济发展不均衡。在仿制药体系建设上，我们固然可以借鉴欧美的经验，但更重要的是立足国情，探索适合自身的发展道路，要
避免陷入过度低价竞争的内卷局面
，防止企业因利润微薄对仿制药行业的健康发展丧失信心，进而失去创新转型和向上突破的潜能。
仿制药立项逻辑已发生转变
无论中美，仿制药都占据处方绝对量，也是健康保障的基本盘。随着人口老龄化发展，仿制药需求持续增长，在这种情况下，项目的选择对企业发展有着至关重要的影响。立项作为起点和方向，值得每一家企业深入思考。
迈克尔波特在《竞争战略》提出了成本领先、差异化和集中三大基本战略，仿制药立项也是在三者中抉择。笔者从事多年的制剂立项与研发工作，一直坚定认为产品选择必须基于对行业发展趋势的判断，结合企业实际情况
（所在地经济、资金实力、生产设施、质量体系、成本控制、团队能力、市场和渠道优势、供应链管理能力等）
进行综合评估，选择适合的项目是关键。
仿制药出海：基于原料药优势
全球用于 API 制造的中间体中约有 80% 在中国生产（主要是化学 API 和仿制药 API）。对于某些抗生素，如头孢菌素、阿奇霉素和青霉素的 API，中国全球市场份额可以达到 90-95%。中国是美国和欧洲等发达市场的主要中间体供应国，也是印度的主要中间体供应国，见下图
[3]
。
来源：DCAT Value Chain Insights
美国约 20% 的原料药和中间体直接从中国进口，从其他国家（欧洲、印度）进口到美国的大部分原料药也都是用中国生产的中间体制成的。因此，如果国内供应链企业能一定程度上达成共识，打破出口价格内卷，制剂出海也必然能取得更大的突破和进展。
同样，用发展的维度来分析竞争成本的变化。相比中国，印度仿制药的成本优势主要在生产中的人力成本、环保支出，但人均生产效率不如中国，相应抵消了部分人力成本优势。而且印度环境污染的压力非常大，在 2019 年空气污染导致 167 万人死亡，PM2.5 超过世卫组织上限 10 倍
[4,5]
。
随着经济发展，人们对美好生活的诉求必然上升，环保支出上升，印度仿制药的成本优势将会降低。而中国仿制药在集采后，规模化生产中成本降低，未来还可应用机器人实现无人化，逆转生产成本劣势，实现后发制人。
此外，挑战专利的首仿也是可选项，不过
$
500万-
$
1000 万的
专利挑战诉讼费
，或许只有龙头企业才能承担。虽然首仿潜在收益可高达6000万美元，但这更多属于资本和商业策略的考量。
国内仿制药企业，或可与欧美资深的专利律所构建共同投入和获益的合作模式，探索挑战首仿的机会
。
国内市场立项逻辑转变
针对国内市场，很多企业立项时考虑更多的是市场前景、治疗现状、临床优势、申报情况、专利等评价，这也导致项目往往会与其他企业扎堆，且难以形成协同效应，本质还是对自身定位和认知不够清晰。
医药行业利润趋向工业化产品后，立项逻辑也需要重新梳理。
第一，企业可以考虑
针对特定适应症进行布局，打造药品组合拳
。以慢性心衰为例，除新指南推荐的四联用药（β受体阻滞剂和SGLT2抑制剂、ARNI、醛固酮受体拮抗剂）外，还有 ACEI、利尿剂、sGC 激动剂、伊伐布雷定、洋地黄类等药物。如果企业能提供系列产品，对于临床医生处方选择更有利。当然，
在构建产品布局时，企业最好已有优势产品，如此才能更好发挥优势
。
笔者曾调研过一系列糖尿病治疗药物，包含单方和复方，熟悉各个糖尿病治疗药物的优劣势，也关注到了糖尿病发展的后续用药需求，如糖尿病肾病、肾衰与透析相关疾病等，如果企业在糖尿病治疗领域已经拥有良好的临床口碑和市场认可度，可以在此疾病链条上做好产品布局。
这样做不仅能降低临床推广成本，还能强化医生和患者的选择倾向，
特别是有助于提高企业所在地区患者认可度以及零售推广。
第二，通常无效原研化合物专利难度大，大部分企业没有实力实现，但可考虑
规避晶型或制剂专利的仿制药，尤其是化合物专利与晶型或制剂专利存在一定时间差的
。如达格列净，已有规避原研 2027 年晶型专利的仿制药获批，提前 2 年多进入市场，取得仿制药市场先发优势。
对于规避晶型专利的，BCS 分类 1、3 的，BE风险相对较低，如达格列净。BCS 分类 2 的，Cmax 的风险大，控制好制剂的溶出行为，有可能实现 BE 等效。而 BCS 分类为 4 的，Cmax、AUC 的风险都高，规避晶型则有可能实现降低剂量而 BE 等效，类似于非诺贝特的改良。
对于成本非常高的原料而言，在集采形势下能降低成本的也有其竞争优势，特别是食物可能影响药物吸收产生安全性和疗效风险的。
规避专利过程中，研发人员需要
深刻理解药物理化性质、人体生理特征和制剂理论，推演出药物与人体的相互作用，才能合理设计制剂处方工艺
。笔者曾深入探究了口服司美格鲁肽片剂如何实现吸收，非常认同其研究人员的思路，结合药物特点
（大分子、亲水型、多聚体）
、胃肠道转运机理、消化酶活性、辅料SNAC的特殊功能
（抑制胃蛋白酶、促进药物解聚成单体、提高上皮细胞膜通透性等）
等认知，设计一系列细胞+动物试验，才发现其口服吸收机理，设计出 SNAC 和 API 干法制粒的处方。
近来备受关注的小分子 GLP-1 口服药物，在临床试验中胃肠道副作用较大。辉瑞的 Danuglipron 就调整为每天一次的缓释制剂后，才重启 III 期临床。
在开发 GLP-1 产品时，首先需要理清其副作用是由肠道的，还是中枢的 GLP-1 受体激活主导。如果胃肠道主导，根据 GLP-1 受体表达的组织分布情况设计，使药物在受体表达相对低的部位释放、吸收，或者通过淋巴吸收尽量减少被肠上皮细胞的吸收，或设计药物可组装为稳定的聚合体形式，不激活受体，进入循环系统再解聚产生活性，或者借鉴双靶点甚至三靶点多肽的疗效，设计多靶点小分子或联合给药，改善副作用。
即便专利规避策略获批，集采时仍要面临成本挑战。所以从制剂处方设计之初，就要
把控成本，考虑规避晶型工艺路线成本、高价辅料等
。比如原研用特殊型号甘露醇，供应商要价高，仿制药就可改用普通型号，通过优化工艺参数等实现相同效果。
最后，仿制药获批后能否成企业拳头产品，竞争优势是关键，但中小企业没十足把握，开发有市场独占性的改良新药，或许才能成为企业系列产品的 “尖刀”。
国内外，改良新药关键在于找到适用场景，解决临床痛点或未满足需求，关注患者、照顾者、医护人员的获益。改良新药的立项挑战远大于仿制药，立项人员需要具备临床、药理毒理、病理、药剂等学科认知，才能从疾病原理和药物作用机理出发，结合人体生理病理特征，理解患者的痛苦，有针对性设计处方工艺解决痛点。当然，改良新药的立项逻辑具有主观性，仁者见仁智者见智，最好有充分的实验数据证明其临床优势，与临床专家和审评达成共识。
在国内仿制药集采新形势下，只有深入思考，理解人性对健康和美好生活的追求永不停息，理解社会发展变化，才能找到契合自身定位的方向。
[1]https://ndclist.com/ndc/49348-981/package/49348-981-15/price
[2]https://www.phirda.com/artilce_26832.html?cId=1
[3]https://www.dcatvci.org/features/global-api-market-crunching-the-numbers/
[4]Assessing air quality during India's National Clean Air Programme (NCAP): 2019–2023, https://doi.org/10.1016/j.atmosenv.2024.120974
[5]https://www.statista.com/topics/6853/environmental-pollution-in-india/
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