CDK4/6抑制剂作为颠覆治疗格局的存在，已经被众多跨国药企和国内巨头视为兵家必争之地。
全球共批准5款CDK4/6抑制剂，包括辉瑞的哌柏西利、诺华/大冢的瑞波西利、礼来的阿贝西利、G1/先声的曲拉西利和恒瑞的达尔西利；2023年，仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂，销售总额就已达107.96亿美元。其中辉瑞的哌柏西利高居榜首，高达47.53亿美元。
日前，美国食品药品监督管理局(FDA)批准了诺华的瑞波西利联合芳香化酶抑制剂(AI)用于辅助治疗复发风险高的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性(HR+/HER2-) 的II期和III期早期乳腺癌(EBC)，包括淋巴结无转移(N0)患者。
一石激起千层浪，这一批准意味着诺华明星产品在早期乳腺癌领域的适应症得到进一步拓宽，而且直接覆盖了礼来CDK4/6王牌产品阿贝西利没有的适用人群。这一战略性的市场拓展，标志着诺华与礼来在早期乳腺癌市场的较量正式进入白热化阶段，同时也不可避免地对辉瑞的哌柏西利构成了新的挑战。
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症之一，对女性健康构成了严重威胁。特别是HR阳性、HER2阴性的乳腺癌亚型，它是最常见的类型，大多数患者在确诊后会迅速寻求以治愈为目的的治疗。尽管接受了手术等治疗措施，II期和III期的患者仍然面临着较高的癌症复发风险。因此，开发有效的辅助治疗药物，以降低复发风险并提高治愈率，已成为医学研究的重点。
在这样的背景下，近期举行的2024年ESMO大会上，NATALEE试验的4年结局更新成为了焦点。研究显示，瑞波西利+内分泌治疗相比对照组的治疗获益得到了延续且进一步增加，iDFS绝对获益从3年的3.1%增加至4年的4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001）。在II期/III期、N0/N1-3等亚组患者中，同样观察到与总人群一致的获益趋势。该研究结果再次验证了瑞波西利+内分泌辅助强化治疗能显著降低HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险，同时也进一步表明瑞波西利治疗获益并非由任何特定亚组驱动，其获益人群具有广泛性。
得益于NATALEE临床试验的积极结果，瑞波西利赢得了FDA对其在早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中的批准。这标志着瑞波西利在治疗HR+早期乳腺癌方面的潜力和价值正逐渐被医疗界认可和证实。
特别值得一提的是，瑞波西利的新适应症覆盖了那些没有淋巴结癌细胞转移的患者群体，这与礼来的阿贝西利有所不同，后者在HR+/HER2-乳腺癌的批准仅限于有淋巴结受累的患者。这一区别使得瑞波西利在治疗早期乳腺癌方面具有独特的优势。
礼来的阿贝西利最初于2017年9月28日在美国获批，用于治疗某些类型的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。2021年10月13日，FDA批准了阿贝西利的新适应症，联合内分泌治疗用于HR+/HER2-、淋巴结阳性、高复发风险的早期乳腺癌（EBC）成人患者的辅助治疗，并且要求这部分患者的Ki-67（一种细胞增殖标志物）≥20%。
2023年3月3日，FDA进一步扩大了阿贝西利的适应症，取消了Ki-67评分的要求，使得更多HR+/HER2-的高风险早期乳腺癌患者能够使用该药物治疗。
得益于其适应症的扩展和市场需求的增加，阿贝西利的销售额在过去几年中持续增长，尤其是在2022年和2023年，2021年，阿贝西利的全球销售额约为13.5亿美元，同比增长48%；2022年，销售额增长至约24.84亿美元，同比增长约84%；2023年，阿贝西利的销售额达到38.63亿美元，同比增长56%。
虽然阿贝西利早已在早期乳腺癌的治疗领域取得了一席之地，但瑞波西利新获批的适应症有望进一步拓宽其市场影响力，尤其是在那些淋巴结未受累（N0）的早期乳腺癌患者中。随着瑞波西利在晚期乳腺癌治疗中的已证实效果及其在早期治疗中的新适应症，它可能会成为该领域的强劲竞争者，对阿贝西利的市场占有率带来一定的冲击。
诺华对瑞波西利的商业前景充满信心，去年11月，诺华公司就预测，瑞波西利在辅助治疗领域对无淋巴结受累患者的覆盖，可能会额外增加超过30亿美元的年销售峰值，使得该药物的总销售峰值预测增至70亿美元。
在CDK4/6抑制剂的市场角逐中，瑞波西利和阿贝西利正迅速占领市场份额。
2024年上半年，瑞波西利在的销售增长了约48%，达到13.4亿美元；阿贝西利销售额增长了42%，达到23.8亿美元，均显示出强劲的增长势头。随着瑞波西利新适应症的获批，预计其市场竞争力将进一步增强，与阿贝西利在早期乳腺癌治疗领域形成更加直接的竞争关系。
另一边厢，辉瑞的哌柏西利，作为这一领域的先锋，却似乎正在失去领先地位。
哌柏西利是首个由FDA批准的CDK4/6抑制剂，属于First-in-Class药物。自2015年以卓越的治疗效果在HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗领域获得加速批准以来，它已经扩大了治疗应用，包括与氟维司群联合用于二线治疗，以及与芳香酶抑制剂联合作为一线治疗方案。在中国，哌柏西利于2018年7月31日获批，成为国内市场上首款CDK4/6抑制剂，为患者提供了新的治疗选择。
然而，随着时间的推移，哌柏西利的销售额增长开始放缓。根据辉瑞的财报，2018年至2022年，哌柏西利的全球销售额分别为41.18亿美元、49.61亿美元、53.92亿美元、54.3亿美元和51.2亿美元。2023年，其全球销售额约为48亿美元，同比下降了6%，而2024年上半年，销售额继续下滑了8%。
哌柏西利不仅面临来自瑞波西利和阿贝西利的市场份额争夺，还面临着仿制药的激烈竞争。随着哌柏西利在中国的专利到期，多家药企的仿制药已经获批上市，进一步加剧了市场竞争。
齐鲁制药的哌柏西利胶囊在2020年12月获批，成为国内市场上的首仿药物。2022年，翰森制药旗下的豪森药业和青峰医药旗下的江西山香药业也相继获得了哌柏西利胶囊的上市批准。此外，先声药业、奥赛康、科伦药业、正大天晴等企业也在积极布局，力图在市场中分得一杯羹。
在片剂领域，石药集团的哌柏西利片在2024年6月获得了中国国家药监局的批准上市，成为该剂型的国内首仿。南京正大天晴和齐鲁制药也在积极开发哌柏西利片剂的仿制药。
随着专利到期和仿制药的大量涌现，哌柏西利在市场上的竞争压力不断增大。
业内观点认为，CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗领域的竞争正变得日益激烈。新适应症的获批和仿制药的上市，预示着市场格局将面临重新洗牌。未来，随着更多临床数据的公布和市场策略的不断调整，这一领域的竞争必将更加激烈和精彩。
编辑：成林
