近日，齐鲁制药创新研发的艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706，商品名：齐倍安，以下简称“艾托组合抗体”）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性（R/M）宫颈癌患者的治疗。这是由齐鲁制药通过自主研发的MabPair®技术平台设计生产的首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，该药的获批上市，不仅是中国宫颈癌治疗领域的重大突破，也是肺癌、肝癌等多个实体瘤免疫治疗领域的一次飞跃，标志着肿瘤免疫治疗进入一个新的阶段，开启了肿瘤治疗的新篇章。
艾托组合抗体宫颈癌适应证获批
推动免疫治疗进入新阶段
艾托组合抗体，是全球首款融合抗PD-1与抗CTLA-4双重机制的组合抗体，也是全球首创的MabPair®创新技术平台诞生的首个重大突破成果，该抗体凭借其独特的机制在肿瘤双免疫治疗策略中走在了世界前列。
众所周知，随着免疫治疗技术的快速发展，以PD-1和CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs），深刻改变了肿瘤治疗格局，由此，免疫治疗也成为手术、放疗、化疗、靶向治疗之后，又一种肿瘤治疗选择。尽管如此，针对现有免疫检查点抑制剂治疗，临床仍面临着单药治疗获益受限、双免联合耐受性及依从性差，以及双特异性抗体不良反应明显等挑战。想要通过双免疫疗法这一策略实现增效减毒，领域内急需创新解决方案。
目前临床已获批的PD-1和CTLA-4双免方案，受限于CTLA-4引起的毒性反应，肿瘤患者的获益仍然有限。此外，耐药后治疗选择、生物标志物选择和不良反应管理等问题也有待进一步探索。
艾托组合抗体的设计突破现有治疗的局限，以独特的双重免疫检查点抑制机制以及全球首创的MabPair®技术平台的运用，实现抗PD-1单抗和抗CTLA-4单抗以2:1黄金比例结合，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。因此，艾托组合抗体可达到增效减毒的目标，成为在现有双免方案基础上进一步提高疗效、改善预后的关键。
值得注意的是，要成功开发出合格的组合抗体，MabPair®平台要解决两个核心问题。第一，如何用单一细胞株生产出两种抗体，这在业界尚属首次；第二，组合抗体在生产过程中，如何保证它的功能和产品质量，这涉及到多项技术挑战。得益于齐鲁研发团队在抗体工程领域的深厚积累，MabPair®平台克服了上述难题。
本次艾托组合抗体获批R/M宫颈癌二线及以上治疗适应证，主要是基于艾托组合抗体在R/M宫颈癌患者中的关键注册研究（DUBHE-C-206研究）数据。在这项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期试验中，148例一线含铂化疗（±贝伐珠单抗）失败且未接受过免疫治疗的R/M宫颈癌患者，接受了艾托组合抗体治疗（5mg/kg Q3W）。
截至2023年10月28日，中位随访时间为17.5个月，客观缓解率（ORR）为33.3%，中位无进展生存期（PFS）为5.4个月，中位总生存期（OS）达到17.1个月。在安全性方面，艾托组合抗体≥3级治疗相关不良反应（TRAE）发生率为27.0%，仅有3.4%患者因TRAE终止治疗，未发生治疗相关死亡。
从晚期宫颈癌免疫治疗研究的历史数据来看，艾托组合抗体的疗效显著优于单一免疫检查点抑制剂，且严重不良反应发生率与PD-1单抗相当，明显低于已获批免疫双抗药物。艾托组合抗体的获批为这一患者人群提供了新的治疗选择，不仅能够提高这些患者的生存率，还有可能改善他们的生活质量。
值得注意的是，艾托组合抗体在宫颈癌后线治疗中展现出的显著疗效和良好的安全性，也推动其向一线治疗继续发起探索。
一项开放标签、多中心、非随机Ⅱ期研究（DUBHE-C-204）结果显示，中位随访14.0个月，患者ORR达81%（95%CI，68.6%–90.1%），疾病控制率（DCR）为98.3%（95%CI，90.8%-100.00%）；中位PFS为14.3个月（95%CI，9.2个月-NE），完全缓解（CR）率为10.3%。该研究旨在评估艾托组合抗体联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗R/M宫颈癌的疗效和安全性，结果证实，无论患者PD-L1联合阳性评分（CPS）状态如何，艾托组合抗体用于R/M宫颈癌一线治疗获益明显，这一数据相较既往免疫联合治疗的研究结果再度提高了患者获益，为艾托组合抗体在宫颈癌领域的探索再次注入了强劲动力。
在此基础上，艾托组合抗体用于R/M宫颈癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（DUBHE-C-301）也正在紧锣密鼓地进行中。目前该研究已经完成入组，期待其结果能够为艾托组合抗体在宫颈癌领域的应用提供更为坚实的循证医学证据。
艾托组合抗体是基于全球首创MabPair®技术平台推出的重大创新成果。时间回溯到2015年，当时免疫检查点抑制剂PD-1单抗和PD-L1单抗刚刚获批，整个行业为之振奋，双特异性抗体在肿瘤治疗领域展现巨大潜力。齐鲁制药的研发团队渴望在这个新突破的基础上，开发出疗效更高的产品，尤其是多功能多靶点产品，以满足迫切的医疗需求。在此背景下，MabPair®技术平台应运而生。
MabPair®技术平台的核心价值在于它可以从单一细胞系中生产两种不同的单克隆抗体，与常规双特异性抗体平台相比，MabPair®产品在结构上更接近天然抗体，并且能够通过调整抗体之间的比例配置，引入了独特设计的重链配对键和轻链配对键防止抗体错配，来进一步优化产品功能和疗效。
可以说，MabPair®技术平台不仅为艾托组合抗体的创新双重作用机制提供了实现的可能，更为其临床应用的稳定性和安全性提供了坚实的保障。这一平台的运用，标志着肿瘤免疫治疗领域在精确控制和个性化治疗方面迈出了重要的一步。与此同时，艾托组合抗体的诞生，也为这一技术平台的进一步发展打下坚实基础。
值得一提的是，MabPair®技术平台的潜力远不止于此，目前齐鲁制药研发团队正在利用该平台开发其他产品，拓展至免疫学以及老年病等其他领域。随着首个产品艾托组合抗体即将进入临床应用，MabPair®平台的应用也将在更多领域开展深入研究。
艾托组合抗体在Ⅰ/Ⅰb期研究中，也对10余个瘤种进行了探索。在大样本（518例）中展示出一定的安全性，与单免疫检查点抑制剂相比未增加不良事件发生率。疗效方面，在多种实体瘤的末线治疗中都显示出良好的抗肿瘤活性。早期临床研究显现出的安全性与疗效数据，为艾托组合抗体后续其他多瘤种的临床研究奠定了坚实的基础。
除宫颈癌以外，艾托组合抗体在非小细胞肺癌（NSCLC）方面也展现出了积极的研究进展。一项关键Ⅱ期研究（DUBHE-L-201研究）探索了艾托组合抗体联合治疗方案治疗EGFR-TKI耐药NSCLC，显示了显著的疗效。此外，艾托组合抗体联合化疗对比一线免疫联合化疗Ⅲ期天枢星DUBHE-L-303研究正在进行中，有望在未来成为非小细胞肺癌一线治疗的有力候选药物。
在肝癌治疗领域，2024年ESMO年会公布的一项Ⅱ/Ⅲ期研究显示，艾托组合抗体联合贝伐珠单抗和化疗一线治疗晚期肝细胞癌（HCC）的ORR高达35.5%、DCR高达87.1%、6个月PFS率高达79%。回顾既往研究，国内已上市免疫联合方案一线治疗中国晚期肝癌的ORR不到30%、中位PFS不到半年（RECIST 1.1），艾托组合抗体联合用药方案的疗效数据较既往数值有所提高。此外，艾托组合抗体联合用药一线治疗晚期HCC的安全性良好，≥3级TRAE的发生率与已上市的免疫联合方案相当。
在鼻咽癌的一线治疗探索中，艾托组合抗体联合化疗初露锋芒，一项多中心、单臂、Ⅱ期研究中，用于既往未接受过系统治疗的R/M鼻咽癌的DCR 高达96.4%，中位PFS为12.5个月，呈现出积极的治疗前景。
此外，艾托组合抗体也有望为PD-L1阴性（表达低于1%）的胃（G）/胃食管交界处（GEJ）腺癌和食管鳞癌（ESCC）患者提供更有潜力的双免疫治疗方案。
艾托组合抗体凭借高效低毒的特性，为肿瘤免疫治疗注入了新鲜血液，开启了中国肿瘤治疗的新篇章。近期，艾托组合抗体在多瘤种的相关研究结果入选CSCO、ASCO、ESMO、ESMO ASIA等中外国际顶级肿瘤学术会议，再次彰显了其在肿瘤治疗领域的创新性和国际影响力。
在肿瘤免疫治疗领域，齐鲁制药已广泛、前沿布局肿瘤免疫治疗药物，单用或各种肿瘤免疫联合治疗方案，为满足肿瘤患者的生存需求提供更多疗效更优的解决方案。
《“十四五”医药工业发展规划》把创新作为推动医药工业高质量发展的核心任务，加快实施创新驱动发展战略。艾托组合抗体的成功上市，展现了以齐鲁制药为代表的中国制药企业巨大的创新潜力和能力。为进一步增强全球创新药研发实力，齐鲁制药构建了与国际接轨的自主创新研发体系，建立中美联动六大研发平台，整合全球优质资源，持续开发“全球新”“全球好”药物，展现了强劲的“中国力量”。
未来，齐鲁制药将继续秉承“大医精诚，家国天下”的核心价值观，用有温度的科技创新，不断满足临床未被满足的用药需求，在重大疾病领域持续贡献“中国智慧”和“中国方案”，为健康中国建设乃至全球医药健康事业的发展作出更大的贡献。
编辑：吴鋆
