Adv Sci丨中山大学叶贵文等团队研究阐明WAC通过保护PINK1免受泛素化依赖性降解促进有丝分裂介导的MSC成骨和新骨形成

间充质干细胞（MSCs）具有多能性，可分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞。 在骨稳态的背景下，MSCs作为成骨细胞促进骨发育或通过脂肪细胞分化影响骨代谢。间充质干细胞的分化是维持骨稳态不可或缺的一部分，将间充质干细胞定位为骨再生和组织工程技术的重要工具。在骨质疏松症等骨科疾病中，间充质干细胞可以刺激骨形成，并通过成骨细胞分化帮助修复受损的骨组织。然而， 调控间充质干细胞成骨分化的分子机制在很大程度上仍然难以捉摸，这对以间充质干细胞为基础的细胞疗法在骨质疏松症、骨缺损和相关疾病的临床应用提出了挑战。

含有WW结构域的WAC蛋白适配器定位于细胞核和高尔基体中，其特征是通过N端WW区和C端卷曲螺旋区进行蛋白-蛋白相互作用。 具体来说，WAC作为RNF20/40的结合伴侣，协助调控H2B泛素化，从而调控转录。WAC也被认为是自噬的一种有效的正调节因子。Nicole等人观察到293T细胞WAC敲除后LC3脂化水平显著降低，P62蛋白水平显著升高。Justin等人发现WAC通过与GM130结合调节自噬体的形成。现有的研究主要表明WAC与中枢神经系统疾病有关，如癫痫和智力低下。 然而，WAC在骨代谢相关疾病，特别是骨质疏松症中的作用尚缺乏认识。

WAC在MSC成骨中的作用示意图（图源自 Advanced Science ）

线粒体对生物氧化和能量转换至关重要，参与细胞内稳态、增殖、衰老和凋亡等基本细胞过程。 由于缺乏组蛋白保护和有限的自我修复机制，线粒体容易受到损伤，对缺氧和自由基等刺激作出反应。在损伤不可修复的情况下，线粒体启动自噬进行自我降解，消除多余的功能失调线粒体以维持细胞稳态和正常功能。线粒体自噬功能失调与帕金森病、阿尔茨海默病和癌症等退行性疾病有关。 最近的研究表明，自噬和有丝自噬的失调会破坏骨代谢稳态，显著影响骨生成，降低MSCs中BMP2和胶原I等骨形成蛋白的表达。

PINK1属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，位于线粒体外膜，在监测线粒体状态中起关键作用。 大量研究表明，PINK1启动线粒体自噬，而PINK1-帕金森介导的途径被认为是这一过程中最关键的途径。研究表明，PINK1缺乏会破坏线粒体稳态，阻碍成骨细胞分化。然而，线粒体自噬在成骨过程中的调控机制尚不清楚。 研究目的是探讨WAC在调节MSCs成骨能力中的功能和机制。PINK1位于WAC的下游，WAC通过阻碍PINK1的泛素化降解和促进线粒体自噬水平来促进MSC成骨。 研究结果表明，WAC在体内和体外都能积极调节MSCs的成骨过程，使其成为骨质疏松症和骨缺损修复的一个有希望的靶点。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404107