1
Science：施一公团队再次发力，解析了γ-分泌酶等复合物冷冻电镜结构
2019年1月11日，清华大学施一公团队在
Science
在线发表题为“
Recognition of the amyloid precursor protein by human γ-secretase
”的研究论文，该论文报告了人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率达到2.6Å。 APP的跨膜螺旋（TM）与PS1的五个周围TM（γ-分泌酶的催化亚基）紧密相互作用。 该结构与结合Notch的γ-分泌酶的结构一起揭示了底物结合的对比特征，其可用于设计底物特异性抑制剂。因此，该结构用作发现γ-分泌酶的底物特异性抑制剂和理解γ-分泌酶的生物学功能以及AD的疾病机制的重要框架。
阿尔茨海默病（AD）的标志是AD患者脑中存在淀粉样蛋白斑。淀粉样斑块的主要成分是源自淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的β-淀粉样肽（Aβ）。 I型跨膜蛋白APP首先被α-或β-分泌酶切割，分别产生83或99个残基的跨膜片段（APP-C83或APP-C99）。然后APP-C99通过其内肽酶活性被γ-分泌酶切割，产生48-残基肽Aβ48或49-残基肽Aβ49。随后通过γ-分泌酶的羧基末端肽酶活性切割Aβ49导致产生Aβ46，Aβ43和Aβ40的产生。类似地，Aβ48的切割产生Aβ45，Aβ42和Aβ38。其中，Aβ42和Aβ43特别容易聚集并形成淀粉样蛋白斑。除APP外，Notch受体也是α-和γ-分泌酶的底物。在α-分泌酶切割后，所得的跨膜Notch片段被γ-分泌酶切割以产生细胞内信号传导结构域。
通过在PS1和APP-C83之间形成特定的二硫键产生稳定的γ-分泌酶-APP复合物
人γ-分泌酶包含四个亚基：早老蛋白（PS），PEN-2，APH-1和nicastrin。作为γ-分泌酶的催化亚基，早老素是具有两个催化Asp残基的天冬氨酰蛋白酶，并且具有两种同种型PS1和PS2。在γ-分泌酶组装期间，PS1经历自身蛋白水解以产生氨基末端片段（NTF）和羧基末端片段（CTF）。 PEN-2是γ-分泌酶成熟所必需的; APH-1稳定复合物和nicastrin被认为在底物结合中发挥作用。已经在PS1中鉴定了200多种AD相关突变，其中大多数导致Aβ42/Aβ40比率升高。
人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构
普遍存在的淀粉样蛋白假说假定淀粉样蛋白寡聚体直接促成AD的发展，使γ-分泌酶的抑制成为AD治疗的潜在治疗策略。不幸的是，也许是因为它们也抑制Notch切割，γ-分泌酶抑制剂会引起严重的副作用，而对AD患者没有任何明显的临床益处。在这里，施一公报告人类γ-分泌酶与跨膜APP片段的复合物的冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构，分辨率达到2.6Å。 PS1和底物之间的β-折叠对于γ-分泌酶的蛋白水解活性是必需的。该结构与γ-分泌酶 - Notch复合物的结构比较揭示了可用于开发底物特异性抑制剂的不同特征。
人γ-分泌酶识别APP-C83
与淀粉样蛋白前体蛋白结合的人γ-分泌酶的结构为γ-分泌酶连续底物切割的螺旋解旋模型提供了强有力的支持。 更重要的是，该结构允许通过γ-分泌酶比较APP和Notch识别以及AD相关突变的合理化。 因此，该结构用作发现γ-分泌酶的底物特异性抑制剂和理解γ-分泌酶的生物学功能以及AD的疾病机制的重要框架。
2
Cell：连续4年不间断，上科大刘志杰团队再次发力，解析大麻素受体结构
大麻素受体CB2主要在免疫系统中表达，选择性调节CB2而不具有CB1的精神活性对炎症、纤维和神经退行性疾病有治疗作用。2019年1月11号，上海科技大学iHuman研究所
刘志杰研究团队等人在
Cell
在线发表了题为
Crystal Structure of the Human Cannabinoid Receptor CB2
的研究论文。
研究
报道了人源CB2与拮抗剂AM 10257的复合物的晶体结构，分辨率为2.8
Å。该研究
为深入了解CB2的激活机制提供了重要的线索，有助于合理的药物设计，以精确调节内卡那宾系统。
大麻素受体CB1和CB2是植物内源大麻素D9-THC的主要靶标。CB1在全身广泛表达，广泛分布于中枢神经系统，CB2主要在免疫系统中表达，在较小程度上在中枢神经系统中表达。CB2正在成为免疫调节、治疗炎症和神经病理疼痛、神经炎症和神经退行性疾病的有吸引力的治疗靶点。最近的研究表明，CB2拮抗剂可以改善肾纤维化，也可以延缓肿瘤的进展，表明其作为治疗纤维疾病和癌症的化合物的潜力。
图文概要
然而，CB2具有高度同源性，与CB1有44%的同源性。许多大麻碱能化合物与CB1和CB2相互作用，因此很难描述调节这两种受体所需的单个信号贡献。在本报告中，我们用合理设计的CB2拮抗剂测定了CB2在配合物中的晶体结构。将拮抗剂结合的cb2与我们先前解决的cb1结构进行比较分析，可以阐明配体选择性或功能的决定因素，并将为治疗应用中对内卡那宾系统的精确调控提供新的见解。
在此，研究人员报道了人CB2在合理设计的拮抗剂AM 10257的配合物中的晶体结构，分辨率为2.8
Å
。CB2-AM 10257结构与CB1具有明显不同的结合位点。然而，与拮抗剂结合的CB2的胞外部分与激动剂CB1具有高度的构象相似性，从而发现AM 10257的CB2拮抗作用与CB1激动剂的相反功能。通过诱变和分子对接的进一步结构分析，揭示了它们对CB2和CB1的功能和选择性的分子基础。另外，对我们设计的拮抗剂和激动剂对的分析为深入了解CB2的激活机制提供了重要的线索。目前的研究结果应有助于合理的药物设计，以精确调节内卡那宾系统。
3
Nature：征服世界“第三极”，中科院青藏高原所为这一难题开出“中国药方“
“第三极”是地球上最大的冰雪库，仅次于北极和南极。它包括喜马拉雅山-印度教库什山脉和青藏高原。该地区拥有世界上最高的14座山脉和大约10万平方公里的冰川(面积相当于冰岛)。融水为十条大河提供水源，包括印度河、雅鲁藏布江、恒河、黄河和长江，这些河流几乎占世界人口的五分之一。
尼泊尔的Tsho Rolpa山谷，喜马拉雅山冰川融化水量增加，使当地面临风险
气候变化威胁着这个巨大的冰库。在过去的50年里，喜马拉雅山和青藏高原的冰川一直在萎缩，到本世纪中叶可能会损失一半。融水为下游的河流源源不断地提供雪水。相比30年前，河流在夏季高峰期来的更早，气候模式也在发生着改变。
研究人员仍然不清楚为什么这些变化在整个地区有如此大的差异，也不明白它们将如何发展？
不同地域的人们需要更多的信息来帮助他们管理风险和隐患。他们需要知道哪些冰川融化最快，以及不断变化的降雪和气候变暖如何影响冰川的积累和消失，以及河流和湖泊的体积。
监测系统：
在这个辽阔、高和偏远的地区，水循环很难监测。卫星图像和气候模型太粗糙，无法解决局部变化。整个区域需要一个监测系统。它必须跟踪气象变量，如气温、湿度、气压、降水和风。它需要通过测量水蒸气中氢和氧的稳定同位素来扩展关于水循环的数据。这为了解大气水分的来源及其经历的过程(如蒸发和凝结)提供了重要的见解。
科学家们准备了用于观测珠穆朗玛峰北部空气中水分流量的气球
需要进一步了解：
两种天气模式-印度季风和盛行西风-推动大部分水汽流向第三极。随着印度大陆在春季和夏季升温，对流从孟加拉湾、阿拉伯海和印度洋向北吸收水分，这时喜马拉雅山的降水，超过8度。在该地区的北部和西部，强烈的西风从地中海带来了水汽。在整个地区，水分也从土壤中蒸发出来，并通过植物的蒸腾释放出来。
由于对水中稳定同位素的观测，我们知道了这些模式。在垂直尺度上，这些数据揭示了空气中的水分是如何通过大气边界层的过程混合的。这些信息还记录了冰川每天如何释放水分，比如冰川表面和空气中的热量。
研究人员建立了测量珠穆朗玛峰附近大气水汽中稳定同位素的仪器
下一步计划：
首要任务必须是扩大气象和同位素监测站的网络。今年，已经有计划在第三极的更大范围内增设20个台站；随着实施的深入，还会增加其他的台站。该装置是中国泛TPE研究计划的一部分，涉及从挪威到尼泊尔的科学家。它的5年预算为14.8亿元(2.15亿美元)，用于研究第三极、伊朗高原、高加索山脉和喀尔巴阡山脉的环境变化。另一个项目-青藏高原第二次科学考察和研究(STEP)项目-从2019年开始的5年内将获得43.5亿元的资金，用于研究青藏高原的环境变化。在这个为期10年的项目中，仪器、员工和维修费用很可能从每年800万元增加到1.5亿元。
4
Nature：
技术领域的革新，浙江大学陈红胜等团队极大推动该领域的进展，全球首次完全实现3D拓扑光子带隙
在现代光子器件中，例如波导，激光器，非常需要将光子限制在有限体积内。几十年前，这推动了光子晶体的研究和应用，光子晶体具有光子带隙，禁止光在各个方向传播。最近，受到拓扑绝缘体发现的启发，已经在二维（2D）光子结构（称为光子拓扑绝缘体）中证明了具有拓扑保护的光子限制，在拓扑激光器中有很好的应用。然而，
尚未实现完全三维（3D）拓扑光子带隙
。
在这里，浙江大学陈红胜，新加坡南洋理工大学张柏乐及Gao Zheng共同通讯在
Nature
在线发表题为“
Realization of a three-dimensional photonic topological insulator
”的研究论文，该论文实验证明了一种具有极宽（超过25％带宽）3D拓扑带隙的3D光子拓扑绝缘体。使用直接场测量，研究人员绘制出有间隙的体带结构和光子表面态的狄拉克样色散，并展示沿非平面表面的稳健光子传播。
该工作将3D拓扑绝缘体系列从费米子扩展到玻色子，并为三维几何中的拓扑光子腔，电路和激光器的应用铺平了道路。
光子带隙材料，也称为光子晶体，是能够限制光子的工程材料，因为它们具有光子带隙，
禁止在所有方向上传播电磁波
（即，由经典麦克斯韦方程控制的光波）。尽管电子带隙是一个历史悠久的概念，但仅在20世纪80年代后期，光子带隙材料才被理论上提出为半导体晶体的电磁模拟。然后，它们以3D光子晶体的形式实验性地实现，在微波频率下具有完全的带隙。
光子晶体的光子限制能力通常由其带隙的宽度决定。
具有3D Dirac点和3D拓扑带隙的光子结构设计
在过去的二十年中，凝聚态物理已经通过引入物质相的拓扑分类而发生了革命，包括2D和3D拓扑绝缘体。 2D拓扑绝缘体承载拓扑保护的单向边缘状态，而3D拓扑绝缘体表现出拓扑表面状态。基于众多不同设计原理的2D拓扑绝缘体的类似物已经在光子学中实现了，并且可以用于实现拓扑保护的激光器。然而，在这些2D系统中，在第三（面外）方向上的光子限制是通过诸如折射率引导的非拓扑手段来实现的。
根据最新进展，尚未实现3D拓扑光子带隙，其可以在所有三个空间方向上实现光子的拓扑限制。
样品，实验装置和测量的3D光子拓扑绝缘体的体积分散
最近，有几个理论建议用于实现3D拓扑光子带隙。
高折射率磁光材料可用于产生类似于“强”拓扑绝缘体（其具有奇数个表面狄拉克锥）的带结构，尽管其具有不完全的带隙;然而，这对于制造来说是具有挑战性的。最近的另一项提议涉及光子“弱”拓扑绝缘体（其具有偶数个表面狄拉克锥）。从具有适当层间耦合的2D量子自旋霍尔绝缘体堆叠层出现弱拓扑绝缘体。尽管弱拓扑 - 绝缘体表面状态最初被认为是不受保护的，但是最近的研究表明，只要时间反转对称性和带隙的存在，它们就能抵抗紊乱。
二维拓扑光子系统的发现已经改变了我们对电磁波的传播和散射的观点，并且激发研究人员对三维类似状态的探索。Alexey Slobozhanyuk 等人从理论上证明了，在全电介质平台中设计对称保护的三维拓扑状态，并通过结构设计确保电场和磁场之间的电磁对偶性是可行的。磁电耦合起到形成规范场的作用，确定了具有完全三维光子带隙的“绝缘”状态的拓扑转变。
他们还揭示了具有锥形狄拉克色散和自旋锁定的表面状态的出现，并通过第一性原理研究证实了表面状态沿着二维畴壁的传播。他们提出的系统作为一个桌面平台，能够模拟大型狄拉克费米子的相对论动力学，并且表面状态可以被解释为受到具有相反质量粒子的界面分离域约束的 Jackiw-Rebbi 状态。
三维光子拓扑绝缘子无间隙锥形Dirac状拓扑表面态的实验观察
在这里，
研究人员报告了3D光子拓扑绝缘体的实现，具有完整且极宽的拓扑带隙。
该论文实验证明了一种具有极宽（超过25％带宽）3D拓扑带隙的3D光子拓扑绝缘体。使用直接场测量，研究人员绘制出有间隙的体带结构和光子表面态的狄拉克样色散，并展示沿非平面表面的稳健光子传播。
光子拓扑表面态稳健性的实验证明
