复宏汉霖抗体药物研发布局

7年申报7抗体、12适应症

复宏汉霖为复星集团控股子公司，成立于2009年，致力于抗体类似药、改良型单抗及创新型单抗药物的研发和产业化。复宏汉霖发展脉络清晰，前期重金投入生物类似药的研发，短期内建立了较为完善的抗体药物研发和产业化体系，组建了成熟的研发团队，随后跟进改良型、创新型抗体的研发。至今有5个抗体类似药进入临床研究阶段，1个改良型单抗HLX07、1个创新型单抗HLX06新近在美国获批临床。研发效率在行业内首屈一指。

复宏汉霖坚持高标准研发生物类似药的努力一直颇受称道。在生物类似药项目研发伊始，复宏汉霖就坚持对标国际标准，HLX02正在乌克兰、波兰和中国开展国际多中心临床试验，HLX01、HLX02、HLX04今后将在欧盟申报MAA，其中HLX02将在中国和欧盟同步申报新药销售许可（NDA和MAA）。

抗体药物研发管线

在适应症和靶点布局上，复宏汉霖的策略非常稳健。在研药物基本围绕国内发病率较高的癌种（胃癌、肺癌、乳腺癌等）和自身免疫病（类风湿性关节炎等）进行布局。靶点上则以CD20、HER2、TNFα、VEGF等为主，并在此基础上开发新型抗体ADC、双特异性抗体药物等。同时也努力跟踪某些明星靶点PD-1/PD-L1等，在适应症选择上仍将高度重叠。这样的策略在后期临床开发与市场推广上将形成产品线优势。

在工艺开发和产业化上，复宏汉霖也给予了相当程度的重视，如复宏汉霖是国内少数同步开发自己细胞培养基的药企之一。这些努力正是围绕复宏汉霖的愿景：“专注提供质高价优的生物药”，“致力于病患可负担的创新单抗药”。如在HLX07的工艺中，内部培养基达到了5g/l的表达量，远高于市场上的商品化培养基。

一次性生产工艺

复宏汉霖是国内较早开始使用一次性工艺研发、生产单抗药物的药企之一，前期建有200L中试产品线（包含赛多利斯biostat cultibag STR Plus 200L、Xcellerex XDR 200），后期建有2条2000L一次性反应器生产线，2017年7月完成新增4条2000L一次性反应器生产线，总计有6条2000L一次性反应器生产线，一次性反应器生产线规模为国内药企中最大（除CMO如药明康德外）。

复宏汉霖能在短短7年时间内完成7个产品、12个适应症的临床申报和临床样品生产，与一次性生产工艺的广泛应用有很大关系。

创新也需要循序渐进

创新并非一朝一夕之功，复宏汉霖首席科学官姜伟东曾强调“国际视野和工匠精神”，提到“已经申报的产品在原研药基础上做了改进，算是小规模的创新。随着进一步发展，承担风险能力的增强，创新的规模也会随之增加”。从改良型抗体HLX07到创新型抗体HLX06、HLX08、HLX09、HLX10，以及抗体偶联药物和双特异性抗体，复宏汉霖的创新程度逐渐加强，但产品和技术上有很大的内在相关性。创新并非无中生有，而是在扎实技术和经验积累下催生出来的。

HLX05是西妥昔单抗类似药，和百泰生物的尼妥珠单抗同为EGFR靶点药物，西妥昔单抗远比尼妥珠单抗成功，适应症包括头颈癌和结直肠、，尼妥珠单抗目前则只在头颈癌取得成功。从市场上来说，西妥昔单抗全球销售额19亿美元，远超尼妥珠单抗。西妥昔单抗是一种嵌和抗体，且是唯一一个Fab有N-糖基化修饰的抗体，有很强的免疫原性。

复宏汉霖针对这一问题，开发了新一代EGFR抗体HLX07。HLX07在西妥昔单抗基础上对可变区进行人源化，并敲除CDR区的糖基化位点。经分析，HLX07与受体亲和力略强于西妥昔单抗，抗肿瘤效果更强、半衰期更长而免疫原性则更弱。

在HLX07基础上，复宏汉霖进一步开发了基于HLX07的抗体偶联药物（ADC）。从这里看出，复宏汉霖的创新具有非常强的连贯性，前期的积累转化为更大的价值。此外，复宏汉霖也在跟踪肿瘤免疫的热点，开发了PD-1/PD-L1抗体药物，与众多药企同台竞争。

企业估值一路高涨

2016年6月，复宏汉霖完成由华盖资本领投的1900万美元融资，企业估值5亿美元。在2017年3月科技部火炬中心联合长城企业战略研究所发布的《2016年中国独角兽企业发展报告》中，复宏汉霖的估值更是高达31.8亿美元。目前，复宏汉霖正申请新三板上市，估值和融资规模尚未披露。

复宏汉霖的股权结构较稳定，母公司复星医药持股比例71%，处于绝对控股地位。研发团队持股比例约26%，可见核心研发领导持股比例较高，利于研发团队保持长期稳定。

小编总结

复宏汉霖研发质高价优的生物类似药，决心非常明确。一方面，复宏汉霖研发高管中不乏出身质量分析的科学家，每年数千万元采购原研药，相似性分析在国内药企中就应属领先者。复宏汉霖研发高标准生物类似药的努力，受到了业界乃至药监部门的认可。十三五重大新药创制项目中，复宏汉霖作为组长单位牵头、领导十三五抗肿瘤生物类似药重大专项，目标是完成四大类抗肿瘤单抗药物的临床研究及产业化，并建立单抗生物类似药的国家质量评价体系和标准。另一方面，复宏汉霖非常推崇一次性生产工艺，并着力降低生产成本。成立七年申报7个抗体药物、12个适应症，研发效率之高，值得称道。相信凭借复宏汉霖等一众药企的努力，中国人用上负担得起的高质量抗体药物，很快将成为现实。

推荐一本抗体偶联药物（ADC）专业书籍《抗体偶联药物》，科学出版社出版，Laurent Ducy著，中检院高凯等人译。

该书目录如下：

前言
第1章 抗体偶联药物研发进展

第2章 抗体偶联药物靶标选择：关键因素

第3章 抗体偶联药物中抗体的选择：内化和细胞内定位

第4章 抗体偶联药物的负载

第5章 抗体偶联药物的连接子技术

第6章 药物-接头稳定性的体内水平检测

第7章 抗体偶联药物的药代动力学和ADME表征

第8章 生物制药环境下细胞毒性化合物的安全操作

第9章 针对肿瘤靶向的细胞毒性药物与抗体铰链区巯基之间基于马来酰亚胺的
小试、中试规模偶联

第10章 通过赖氨酸的偶联方法

第11章 基于巯基反应性连接子的位点特异性偶联：改造THIOMAB

第12章 抗体的细菌谷氨酰胺转胺酶修饰

第13章 抗体偶联药物的制剂处方研发

第14章 偶联工艺的开发和放大

第15章 纳米载体偶联抗体的方法

第16章 紫外/可见分光光度法(UV/Vis)测定药物抗体偶联比率(DAR)

第17章 利用疏水作用色谱和反相高效液相色谱法测定药物抗体偶联比率(DAR)
和药物负荷分配

第18章 用LC-ESI-MS测量药物抗体偶联比(DAR)和药物分布

第19章 成像毛细管等电聚焦测定电荷异质性和未偶联抗体水平

第20章 用于测定抗体偶联药物(ADC)生产中的可萃取物/可溶出物的基于风险的
科学方法

索引

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