这一动作使药价垄断再加剧!

▍来源：同写意 作者：程增江

在中国制药界，药号一直是药企的命根子。企业的资产不仅仅是那些个厂房设备，还包括药品批准文号。

突如其来的一致性评价让许许多多的口服固体制剂文号价值大打折扣甚至直接归零，然而原料药文号正好相反，身价似乎要更涨了。

▍关联审评落地，原料药不再发放文号

总局2016年第134号明确了药包材药用辅料与药品关联审评审批，但是原料药是否实行关联审评没有讲。

10月8日两办印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》第十二条明确，实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。

原料药、药用辅料和包装材料在审批药品注册申请时一并审评审批，不再发放原料药批准文号。

不再发放原料药批准文号！关键是已有的原料药文号依旧甚至是能更有效地控制着现有制剂文号甚至是新复方制剂的生死，你说对于那些独家的或少数几家才有的原料药文号厂家是不是好日子来了？

▍更换一个有文号的原料难度系数是1

A制剂厂家一个制剂，他想更换原料药，恰巧另外有原料药文号的厂家愿意配合，现行的法规，是根据2007年《药品注册管理办法》附件4之第34项“改变国内生产药品制剂的原料药产地”，属于省级食品药品监督管理部门备案的补充申请事项。提供以下资料：

1、新旧产地原料药的质量标准。

2、新旧产地原料药的质量对比研究资料，重点比较原料药关键理化性质（如晶型等）和杂质是否发生变化、质量指标和检验方法是否相同。

3、对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证；对变更前后药品制剂质量比对研究，证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。

4、对使用新产地原料药生产的3批制剂进行3～6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较的资料。

简单讲就是做3批样品给省所检验再提供3～6个月的稳定性试验资料。

对于厂家而言，这是多么简单的事情啊！什么多条溶出曲线啊，什么生物等效啊你统统不用操心考虑，原料的法规都不涉及这些东西。程序上在本乡本土，省局会很快搞定，也许不用一个月就完事。

▍制剂厂家想换没有文号的原料难度系数是3

B制剂厂家一个制剂，遇到原料药文号厂家大幅度涨价。

B厂家老板于是寻求变更原料的来源，然而唯一的可能就是找一个做化工品出口的M企业，M企业的一个原料出口欧美并获得了美国的DMF文件，M企业很乐意和B企业合作申报原料药文号，并许诺可以接受B企业做MAH。

B企业准备忍气吞声先用原来厂家的原料，等M企业的原料药文号获批，B企业做三批样品到自己所在省局做个补充申请，原料药的更换就完成了。

M企业的原料药按现行关联审评之前的法规，是一个老6类新4类的化药仿制，并不涉及制剂，去比对化学方面的性质，主要是杂质哈，也就行了。

问题是审评需要较长的等待时间，审评积压解决前是X年，现今可能是准备申报资料2年左右，审评审批暂且估算1-2年。

时间成本和按生产批量进行工艺验证花费的财力物力成为很多企业去报一个新原料难以接受的成本。这便是有文号和没文号的区别。

即使有文号的原料杂质是CP标准，而新的“无证”原料是EP标准，并通过了欧盟的认证，你若换原料也必须等那张纸：生产批文。

除了时间与费用成本，有些原料按今天的要求很难批的下来，而原来也许是稀里糊涂地标转国标出来的文号便因为历史的某种偶然的原因成了难以再生的宝贝。

在中国的医药市场，这便是价值，便是砝码。

很多原料药的垄断，制剂的短缺由此导致。你说生产批文具有财产权，它没有；你说他有技术含量，压根就谈不上，可就是离开它不行，人家能不牛掰，能不坐地起价，毕竟，这是市场经济啊。

▍关联审评审批后更换无证原料难度系数是10

故事在继续。

B厂家只有新报一个原料药一条路，预算了几百万在小试中试申报。然而功课做了一半，到了中试阶段了。

10月8号最上峰宣布实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批。对B厂家的情形而言，形势发生重大变化：

B企业只能用M企业的“化工原料”先去做制剂，到CDE申报制剂，制剂和原料资料均合格才能获批使用M厂家的原料。关联审评审批之前，那只是新原料走CDE而使用新原料的制剂并不经过CDE审评，现在可不是了，新原料和使用新原料的制剂都走CDE审评。

更换原料要到是否到CDE申报制剂，这个区别大了去了。

注意了，一旦新报一个制剂经过CDE的手，CDE自然会按照新的仿制药的审评要求，这个不会有疑问吧？杂质的要求大大提高且不必说，制剂的溶出、BE这些当今对仿制药一致性的所有要求都将会提出来。

CDE不能因为你之前有制剂文号就按原来的注册标准批吧？它一定要通过各种形式把存量品种的质量提高上来，除非A厂家的情况你不经过它。甚至对B厂家一种更槽的情形，制剂找不到买不到合适的参比制剂，那制剂也就批不了或者很难批。

皮之不存毛将焉附？新报的制剂批不了新原料就增加不上了，还怎么个变更？可是关联审评之前，原料药比对的主要是杂质等方面，并不涉及制剂的一致性评价。

无疑，想更换或增加一个“没有户口”的原料供应商，实行关联审批之后的成本和难度大大增加，姑且把这个难度系统认为增加了10倍，一些品种说它增加百倍千倍也不为过。

国际药用辅料协会（中国）主席李崇林指出，“这种情况对辅料是类似的：辅料现在有这个问题。

制剂更换辅料供应商现在是无需审批的。想换一个无证的辅料供应商，想申报也没有路径申报（一致性评价除外）。想新进入辅料行业的产品目前必须要走关联审评审批，必须要寻找新的制剂项目或者更换辅料种类的补充申请项目，没有办法通过制剂更换辅料供应商途径进入。”

有证的原辅料随便换，没证的很难换，甚至没法换，而那张证对于更换带来的制剂质量风险完全不代表什么，特别是口服制剂的生物利用度。

现行2007年版注册管理办法也许有点老了。新旧法规变迁，已有的原料药辅料文号究竟会如何处置现有的文件并未有提及。

▍原料药垄断的注射剂产品依旧有数年的好日子

总局解释，注射剂的再评价用5-10年完成。如上分析，如果一个注射剂想增加竞品，受现有原料药垄断只能仿制，在关联审评的背景下需要按一致性评价之高标准仿制制剂，几年内不可能实现，从药品可及性性角度，现有原料药文号则不会被怎么样，不少注射剂品种的竞争格局短期难以打破，再评价的期限又是5-10年，是不是期间这些注射剂厂家依旧有好日子啊。

▍稀缺原料药文号看涨

已有的原料药文号不会因为制剂一致性评价而被终止。

关联审评后不再发原料药文号，不管它的技术含量有多高，物以稀为贵。一张原料文号对于一个已有文号的制剂变更是一张省局就可放行的通行证。

关联审评下获得一个已有文号的原料的资质难度系数大大增加。关联审评下原料药不再是原料药了，丧失做MAH的资格了，由此引入的投资竞品减少。

原料药文号持有者可以美美的看涨自己的文号资产了。这个资产对其他人而言绝对是羡慕嫉妒恨。制剂厂家在想方设法把控制自己制剂命脉的原料药厂家给收了。投资人更加看好受原料把控的制剂产品的药厂价值。

那么，监管部门是否该想想如何打破原料文号的垄断呢？怎么看待文号那张纸对于保证药品质量的意义和价值呢？

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