作者以底物
1
a
作为模版底物对反应条件进行了筛选（图2），以Cu(acac)
2
作为铜催化剂，使用10 mol%的4,4’-diMebpy联吡啶配体和20 mol%NaI/PPh
3
时，反应可以取得28%的产率（entry 1）。当换成dmp配体时产率可以提高至46%（entry 3）。溶剂对反应有很大影响，相对弱极性溶剂中反应效果很差，使用溶剂THF不能得到目标产物（entries 5-6）。进一步对膦进行考察表明
S
-Phos可以获得最高78%的收率（entry 9）。控制实验表明没有氮配体或膦时，反应仍然能够取得中等的收率（entries 10-11)。但是没有NaI时只能得到很低的收率（entry 12）。而同时移除NaI和氮配体时反应则不能发生（entry 14）。以上结果表明NaI介导的催化EDA引发自由基过程是主要途径，而在没有EDA作用下，光诱导下dmp络合的铜催化剂（还原能力得到增强）也可以将底物氧化还原活性酯还原产生自由基，但是效率不高。
图2. 反应条件优化（来源：
Sci. China Chem.
）
在最优条件下，作者对该反应的底物普适性进行了考察（
图3
）。一级、二级以及三级自由基前体包括各种环状和非环状底物都能够顺利发生自由基脱羧氰基化反应，以良好至优秀的产率得到烷基氰化物。此外，该反应对于复杂分子也能够很好地兼容，底物范围广泛。
图3. 脱羧氰化的底物拓展（来源：
Sci. China Chem.
）
随后，作者还对脱羧硫氰化反应进行了底物拓展（
图4
）。该反应对于一级、二级以及三级自由基前体都能够顺利地得到脱羧硫氰化的产物，其中三级自由基前体由于位阻较大导致硫氰化反应的产率略有下降。
图4. 脱羧硫氰化的底物拓展（来源：
Sci. China Chem.
）
此外，作者还进一步探索了对映选择性脱羧氰化反应。通过对铜催化剂、手性氮配体以及溶剂等的筛选，确定了配体
L
1
为反应的最优配体，模版反应的对映选择性可以高达9
0%。在最优条件下，作者对该反应底物普适性进行了考察（图5）。氧化还原活性酯苯环上含有不同取代基时都能以中等至良好的产率和优秀的对映选择性得到不对称脱羧氰基化产物（
38
~
44
）。该反应含有各种官能团例如卤素（
52
~
54
）、硅醚（
55
）、烯烃（
57
）、炔烃（
58
，
60
）、醚类（
59
）以及酯基（
62
）都能够很好地
兼容。此外，对含有药物分子结构的底物也能够以良好的收率和较好的对映选择性得到脱羧氰基化产物。而使用TMSNCS为亲核试剂时，反应仅能以2%的ee值得到脱羧硫氰化产物（
67
）。
图5
. 对映选择性脱羧氰化底物拓展（来源：
Sci. China Chem.
）
为了探讨催化量EDA复合物参与的铜催化不对称脱羧氰基化反应机理，作者进行了一系列控制实验和光谱实验。为了验证该反应是否经过自由基历程，对该反应进行了自由基捕获实验，实验结果表明反应过程中生成了苄基自由基
（图6a）
。此外，在不加铜催化剂和氮配体的条件下，加入当量的NaI和
S
-Phos，以
1b
为自由基前体与1,1-二苯乙烯反应，能以60%的产率得到烷基自由基Heck型反应的产物。该实验证明了氧化还原活性酯与NaI和
S
-Phos之间形成了EDA复合物（图6a）。当以氧化还原活性酯
1bb
为自由基前体，在标准反应条件下进行反应时未监测到自由基关环产物（图6b）
。该实验表明铜捕获烷基自由基的速率大于自由基关环速率。非线性效应研究实验结果表明不对称脱羧氰基化产物的ee值与手性氮配体的ee值呈线性关系，这说明单个手性双噁唑啉配体和单个铜物种参与产物对映选择性的决定步骤
（图6c）。此外，时间进程实验表明该反应不是一个动力学拆分过程（图6d）
。为了进一步验证在该反应中氧化还原活性酯与NaI形成了EDA复合物，作者进行了紫外-可见吸收光谱的测定，实验结果表明氧化还原活性酯与NaI确实形成了EDA复合物
（
图6e-
6g）
。最后，作者原位合成了Cu(dmp)配合物并将其作为催化剂在其他条件相同的情况下进行催化反应，发现可以顺利催化脱羧氰化反应
（图6h）。
图6
. 机理研究（来源：
Sci. China Chem.
）
为了深入探究反应机理以及配体诱导对映选择性控制因素，作者与南京大学王敏燕课题组合作展开了密度泛函理论（DFT）计算。计算结果表明：在光催化循环过程中
（图7a）NaI与
S
-Phos在DMAc溶剂中配位形成中间体
INT1A
-DMAc
，该中间体
INT1A
-DMAc
与氧化还原活性酯形成EDA复合物
INT2A
。在蓝光照射下EDA复合物
INT2A
从基态（S0）跃迁到最小激发态（S1），随后经过系间窜越到三重态中间体
INT3A
。与此同时，中间体
INT3A
中的碘负离子与氧化还原活性酯发生电荷转移形成过渡态
TS4A
，随后发生N-O键断裂得到中间体
INT
4
A
，在该过程中需克服16.1 kcal/mol的能垒并释放出19.4 kcal/mol的能量。中间体
INT
4
A
经由过渡态
TS5A
后发生C-C键断裂得到烷基自由基和碘自由基中间体
INT5A
，并释放一分子CO
2
，在该过程中仅需克服0.2 kcal/mol的能垒。
最后，中间体
INT5A
作为单电子氧化剂将Cu
Ⅰ
物种
INT
6
A
氧化到Cu
Ⅱ
物种
INT
7
A
，同时自身被还原为中间体
INT1A
，完成Na
I循环。在铜催化循环中（图7b），
INT
6
A
被碘自由基中间体
INT5A
氧化到
INT
7
A
。
INT
7
A
与TMSCN经由过渡态
TS8A
发生配体交换得到中间体
INT
8
A
，该过程具有23.7 kcal/mol的活化能，这是整个反应途径中需要克服的最高能垒。因此，该过程可能是铜催化循环中的决速步。随后中间体
INT
8
A
捕获烷基自由基经过渡态
TS9A-S
形成中间体
INT9A-S
，
INT9A-S
经由过渡态
TS10A-S
还原消除得到不对称脱羧氰基化产物，同时再生
INT
6
A
，完成铜的催化循环。在该催化过程中，金属自由基结合是对映选择性控制的决定步骤，过渡态
TS9A-S
的相对吉布斯自由能为7.3 kcal/mol，比形成过渡态
TS9A-R
（9.3 kcal/mol）低2.0 kcal/mol
（图7c）。过渡态
TS9A-S
与
TS9A-R
之间的能量差异使得该反应主要得到
S
-构型的烷基氰基化合物。通过对过渡态
TS9A-S
与
TS9A-R
的进一步分析发现，过渡态
TS9A-R
较高的能垒主要是由烷基自由基的甲基与手性氮配体的茚骨架之间较大的空间位阻引起的，而在过渡态
TS9A-S
中不存在这种空间位阻（图7c）。此外，本文还对不对称脱羧硫氰化反应对映选择性控制步骤的关键过渡态进行了分析，计算结果表明：当将氰基换成硫氰基时，由于硫氰基的体积较大导致烷基自由基的甲基与硫氰基之间的空间位阻增大，使得过渡态
