▲第一作者：Yannick Brägger，Ann-Sophie K. Paschke
通讯作者：Bill Morandi
通讯单位：瑞士苏黎世联邦理工学院
DOI：10.1126/science.adq4980
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Science编辑评语：
碳-氮键是现代药物的基石，化学家们一直在努力寻找更有效的方法来构建这些键。现在有两项研究报告了断开碳-碳双键并原位形成碳-氮三键的不同方法。Brägger等人使用高价碘试剂来制备腈类产品，而Cheng等人则使用负载型铜催化剂与氧气相结合。在这两种情况下，碳-碳双键都作为方便的手柄，用于转化各种复杂的分子。
含氮分子是制药、农用化学品和材料工业中最重要的化合物类别之一，例如，最近最畅销的药物中超过
80%
至少含有一个氮原子。因此，构建碳
-
氮键是合成有机化学中的一个核心研究领域。由于烯烃在石化原料和天然萜类中的丰富性，以及它们作为合成中间体的普遍性，烯烃是含氮化合物的关键前体。通过碳
-
氮（
C-N
）键的形成来合成含氮分子，对于药物、农用化学品和材料的发现与制备至关重要。
本文报告了一种将氮原子直接插入非活化的碳
-
碳双键中，以获得氮杂丙烯鎓中间体的方法。根据初始烯烃的取代模式，这些中间体可以转化为腈或脒产物。这种操作简便且功能兼容性强的反应适用于各种非活化的烯烃。
PIFA
（一种市售且便宜的高价碘试剂）是实现这种反应性的关键。本文提出的机理得到了化学捕获实验的支持，这些实验同时证明了本文的方法在合成有价值的
N-
杂环方面的实用性。此外，本文的方法还可以作为一种通用策略，用于合成酰胺、胺类以及
¹⁵N
标记的分子。
1.
通过利用烯烃的
C(sp
2
)–C(sp
2
) π
键的反应性，已经开发了许多用于高效引入氮官能团的合成上有用的反应，包括氮杂环丙烷化、氢胺化或氨基官能化。相比之下，通过完全断裂强
C(sp
2
)–C(sp
2
)
双键来构建
C–N
键的方法仍然很少见，尽管这种方法具有广泛的潜力来解锁新的合成策略（图
1A
）。这种断裂反应的合成吸引力进一步被臭氧分解的合成用途所凸显，臭氧分解是在工业和学术界断开
C(sp
2
)–C(sp
2
)
双键的最重要方法之一（图
1B
）。该领域及相关的氧化断裂反应的最新进展，例如使用光激发的硝基芳烃作为活性氧化剂以及通过中间体臭氧化物实现的氧化脱烯化过程，进一步推动了这一领域的发展。鉴于这些反应的合成用途和含氮化合物的合成相关性，直接导致
C–N
键形成的烯烃断裂反应可能会成为有机合成中极其宝贵的工具。然而，关于这种反应性的先前报道通常限于使用特权烯烃，如苯乙烯，导致可通过其他方法轻松获得的苯甲腈和苯胺，或共轭二烯，导致肉桂腈，从而限制了这些方法的整体合成用途。非常最近，
Gandelman
等报道了一种通过类似机制进行的臭氧分解反应的氮变体，该机制涉及原位生成的亚胺鎓（来自二芳基三嗪的氧化）与烯烃之间的
[3+2]-
环加成。尽管其设计优雅，但该方法在烯烃范围和可访问的氮取代基方面仍有限。因此，当前通过
C–C
断裂氧化胺化的烯烃的方法的局限性呼吁设计机械上不同的多重路径，以允许在用户友好的反应条件下直接形成有用的含氮产物。
2.
一种概念上不同的策略可以涉及生成一个氮丙环中间体，该中间体经过进一步氧化后，可以通过电环重排生成一个氮杂烯丙基中间体，从而将单个氮原子插入碳
-
碳双键中。
Brown
展示了通过氮原子从锇的氮化物复合物插入到活化的烯烃中，可以制备氮杂烯丙基锇复合物，而
Levin
则将这一化学方法扩展到了茚类化合物。相反，
Würthwein
合成并表征了自由的氮杂烯丙基。与本文设计更相关的是
Gassman
的报告，他提出自由的氮杂烯丙基作为
N-Cl
氮丙环在溶剂分解中的中间体（图
1C
），以及在
N-H
氮丙环的阳极氧化开环中。此外，
Suero
等通过利用高价碘二乙酸盐作为卡宾等效物触发环丙烷化
-
电环开环序列，成功开发了一种类似的碳插入反应，以获得广泛的插入产物。受到这些文献先例的启发，本文设想了一种策略，涉及原位形成
N-LG
氮丙环（
LG
，离去基团），随后开环，这可能会引发瞬态氮杂烯丙基中间体的生成，该中间体随后可以被合适的亲核试剂如氨（图
1D
）捕获。然后，所得的半缩醛的断裂和进一步氧化将导致腈的生成，总体上构成了烯烃的直接氧化胺化。这样的转化将是有机化学家工具箱中的重要补充，使之前依赖多步协议的直接合成路线成为可能。
1.
本文确定了与反应设计相关的几个关键挑战：（
i
）未活化烯烃的固有反应性低；（
ii
）拟议的氮杂丙二烯中间体过早地与溶剂发生淬灭；（
iii
）难以编排和控制复杂的多步骤序列。本文将注意力集中在生成碘氮烯的合成等价物上，这些物质之前已被提出作为氮插入化学中的中间体，使用氨和高价碘试剂的混合物。这种方法的一个好处是氨与高价碘试剂的比例可以变化，从而提供了一种调节我们提出机制中不同基本步骤速率的手段。然而，一个需要克服的主要挑战是这些反应物对未活化烯烃的反应性不足，因为这些反应物在之前的报告中表现出惰性，甚至作为旁观者官能团。与这一假设一致的是，由商业可得的高价碘源
——PIFA [
双
(
三氟乙酰氧基
)
碘苯
]
与作为氮源的氨甲酸铵（氨的替代品）组成的混合物，在甲醇中使用
1-
癸烯作为模型底物时，并未导致任何可观察到的反应。
2.
受到文献先例的启发，该先例强调了在含氟和氢键捐赠溶剂中高价碘试剂反应性的增加，以及预期氮杂丙二烯（
E = -3.7
，
Mayr
标度）在亲核性差的溶剂中的稳定性增加，本文接下来探索了三氟乙醇（
TFE
）和六氟异丙醇（
HFIP
）（
NTFE = 1.1, NHFIP = -1.9, Mayr
标度）（
49
）。令人满意的是，这些溶剂使起始原料完全转化为预期的腈产物，并伴有来自
PIFA
的碘苯作为副产物。通过进一步优化反应条件，本文发现将反应时间减少到
30
分钟，同时使用过量的高价碘氧化剂和氨甲酸铵，几乎可以定量得到所需的非腈产物（
1a
）。需要过量的两种试剂，因为反应涉及多个氧化步骤，且氨（可能通过在
HFIP
中氨甲酸铵的脱羧作用形成）既作为氮源又作为碱。有了这些优化后的反应条件，本文寻求探索这种转化的官能团兼容性（图
2
）。
1.
接下来，研究了支链烯烃的反应性（见图
3
）。当
2-
甲基十一碳
-1-
烯处于本文的反应条件下时，本文观察到原料完全转化为
N-
壬基乙亚胺酰胺，以
88%
的
NMR
产率（
0.10 mmol
规模）。没有检测到结构异构体，表明这是一个具有区域选择性的
C-N
键形成过程。支链烯烃向乙亚胺酰胺的直接转化涉及一个净
C(sp3)-C(sp
2
) σ
键活化，因此构成了一个罕见的氨基脱烯反应的例子。当环己烷亚甲基处于本文的工况时，对反应等分试样的
NMR
分析显示完全转化为环状亚胺物质
39a
。然而，在经过水处理和快速柱色谱法后，仅以
98%
的分离产率发现了己内酰胺作为唯一产物。因此，本文假设环状亚胺在处理过程中和柱色谱法期间（固定相：
SiO
2
