膀胱癌
（Bladder cancer，
BC
）
是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。但现有诊断手段如膀胱镜
（有创且不适）
、尿液细胞学
（低灵敏度）
及影像学技术均存在局限性，亟需开发非侵入性、高灵敏度的新型标志物。
细胞外囊泡
（Extracellular vesicle，
EVs
）
因其高度稳定性、丰富的内容物以及在各种细胞功能中的关键作用而日益受到关注。糖基化作为一种重要的翻译后修饰，影响肿瘤的生长、侵袭和转移，并与疾病的进展密切相关。同时，尿液EV来源于肾脏、膀胱和泌尿生殖道细胞，可直接反映膀胱和其他泌尿系统器官的健康状况，因此，尿液EV在无创癌症检测、监测和预后方面具有巨大潜力。然而，目前基于EV的液体活检研究主要集中在蛋白质和RNA上，针对糖基化的探索不足。
近日，复旦大学化学系/生物医学研究院/卫健委糖复合物重点实验室
陆豪杰/张莹
团队与海军军医大学第一附属医院
张振声
团队合作在
Nature Communications
杂志上发表了题为
Urinary extracellular vesicle N-glycomics identifies diagnostic glycosignatures for bladder cancer
的论文。该工作创新地
提出以尿液来源细胞外囊泡的N-糖组研究为标志物开发的新视角，建立了基于质谱的高通量细胞外囊泡N-糖组研究策略，探究了膀胱癌相关的糖基化特征，报告了迄今为止最全面的人尿液EV的N-糖组图谱，并成功构建了可以用于膀胱癌诊断的N-糖组诊断模型。
为了开发新型的膀胱癌无创诊断标志物，研究人员收集了来源于海军军医大学第一附属医院的尿液样本，包括来源于膀胱癌患者、泌尿系统良性疾病患者、泌尿系统其他恶性肿瘤患者和健康对照的队列，构建了目前BC糖基化研究中最大的临床队列
（n=333）
。随后，研究团队采用自主开发的高通量和高灵敏N-糖组技术对尿液EV的N-糖组特征进行鉴定
(每个样本仅需要1 mL尿液)
并从中筛选到一组具有显著差异的N-糖链，进一步采用机器学习技术构建诊断模型，在两个独立验证队列中进行了验证，其ROC AUC 值分别为 0.88 和 0.86，证明了其强大的诊断能力。此外，研究团队又分别针对膀胱细胞系及衍生EV、膀胱癌的癌与癌旁组织、FFPE组织切片等多种样本来源进行了N-糖组、N-糖蛋白质组、N-糖空间成像的多维度糖基化研究。尿液EV的糖蛋白质组分析表明：携带癌症相关糖特征的糖蛋白与机体内部的免疫活动密切相关。癌与癌旁组织的N-糖组分析表明：高甘露糖型N-糖在癌症区域显著上调。针对FFPE组织切片的N-糖空间原位分析则表明：N-聚糖的空间分布与组织变化相对应，N-聚糖空间聚类分析结果与不同组织类型的空间分布密切吻合。膀胱细胞系与衍生EV的配对分析则表明：二者的糖基化背景不同，这些差异可能反映了糖基化在EV的产生和分选过程中具有重要的作用。
总而言之，
本研究为开发基于细胞外囊泡的N-糖组无创诊断标志物建立了基础，并为进一步应用于其他不同疾病的尿液来源无创生物标志物的研究提供了新思路。
复旦大学化学系/生物医学研究院/卫健委糖复合物重点实验室张莹和陆豪杰两位教授以及海军军医大学第一附属医院张振声教授为本研究的共同通讯作者。复旦大学生物医学研究院硕士生李洋与化学系博士生付彬为本研究的共同第一作者。海军军医大学第一附属医院曹洁教授和博士生王茂宇为该工作提供了重要帮助。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-57633-9
制版人： 十一
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