2024 ESMO｜任正刚教授：综合治疗浪潮下，LEAP-012 研究为中期肝癌治疗注入新活力

2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那盛大召开。全球知名肿瘤领域专家学者汇聚一堂，共同分享交流肿瘤领域的前沿进展。在肝癌领域，经动脉化疗栓塞术（TACE）联合或不联合仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗中期肝细胞癌（HCC）的3期LEAP-012研究 ¹ ，以LBA的形式重磅发布，引起肿瘤工作者们的广泛关注。为此，我们特邀 LEAP-012研究的中国Leading PI——复旦大学附属中山医院任正刚教授 对该研究予以分享。

打破僵局，肝癌治疗手段逐渐丰富

原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在全球癌症排名中均位居前列。目前，通过根治性治疗的早期肝癌患者中位生存时间可超过5年。但由于肝癌起病隐匿，超过70%的患者在初诊时已处于中晚期，失去根治性手术机会 ² 。因此，如何提高中晚期，尤其是中期HCC患者疗效，对于实现《“健康中国2030”规划纲要》中总体癌症5年生存率提高15%的目标至关重要。

脱颖而出！LEAP-012研究荣登2024ESMO LBA口头报告

LEAP-012是一项全球多中心、双盲、随机 3 期研究，旨在评估中期 HCC 患者使用TACE联合仑伐替尼及帕博利珠单抗对比安慰剂+TACE的疗效 ^1,3 。研究纳入480例无法接受根治性治疗，Child-Pugh A级，无门静脉侵犯，ECOG PS为0或1的HCC患者，按照1:1的比例随机接受仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE（n=237）或安慰剂+TACE治疗（n=243）。首次 TACE 在全身治疗开始后 2-4 周进行，对于某个病灶，TACE 最多治疗 2个周期，每位患者最多接受 4个周期的TACE 治疗，各个周期的 TACE 之间间隔至少 1 月。主要终点是盲态独立评审委员会（BICR）根据 RECIST v1.1 标准评估的无进展生存期（PFS）和 OS。

图1.LEAP-012的研究设计

（引自Josep M. Llovet教授ESMO报告幻灯）

从目前公布的LEAP-012研究中期数据来看，截至2024年1月30日，随机化患者的中位随访时间为25.6个月。在286例事件中，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组与安慰剂+TACE组相比，PFS明显改善。两组中位PFS分别为14.6个月（95% CI，12.6-16.7）vs 10.0个月（95% CI，8.1-12.2）， 显著降低疾病进展或死亡风险34% （HR，0.66，95% CI，0.51-0.84；P=0.0002；显著性阈值，P=0.025）。患者12个月PFS率分别为62.2%和43.4%；18个月PFS率分别为39.1%和27.9%。不同亚组患者PFS获益趋势与整体人群一致。

图2.LEAP-012研究的PFS结果

（引自Josep M. Llovet教授ESMO报告幻灯）

研究还显示，BICR根据 mRECIST标准评估的客观缓解率（ORR）, 仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组与安慰剂+TACE组分别为71.3% vs 49.8%；完全缓解（CR）率分别为56.1% vs 33.7%；疾病进展（PD）率分别为3.4% vs 12.8%；BICR根据 RECIST v1.1标准评估的ORR, 两组分别为46.8% vs 33.3%，PD率分别为6.8% vs 14.8%。意味着 仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE能够更好地控制疾病进展，减缓病情恶化的速度。

图3.LEAP-012研究的ORR结果

（引自Josep M. Llovet教授ESMO报告幻灯）

另外，研究中151 例事件（47.5%）的OS尚不成熟，但 已观察到OS的获益趋势 。仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组与安慰剂+TACE组患者的12个月OS率分别为89.0%和83.1%；24个月OS率分别为74.6%和68.6%。不同亚组患者OS获益趋势与整体人群一致。

图4.LEAP-012研究的OS结果

（引自Josep M. Llovet教授ESMO报告幻灯）

安全性方面，仑伐替尼+帕博利珠单抗+TACE组的不良事件（AE）特征与已知的仑伐替尼、帕博利珠单抗和TACE的安全性特征一致。安全性可控可管理。

打好治疗“组合拳”，为肝癌患者创造更多“生机”

从理论上来讲，TACE可引起肿瘤局部缺氧，诱导VEGF升高，促进新生血管的形成，可能促进肿瘤复发、转移。多靶点TKI（如仑伐替尼）通过抑制肿瘤细胞增殖、还可通过抑制VEGFR、FGFR，改善肿瘤微环境，促进肿瘤血管正常化、提高抗肿瘤药物及免疫治疗效果，与TACE联合可谓“优势互补”。此外，TACE会导致肿瘤组织坏死并释放肿瘤抗原，促进肿瘤特异性免疫应答。TACE与较低的肿瘤内效应细胞和调节性T细胞耗竭相关，并可能将免疫抑制微环境转化为免疫支持微环境，从而增强PD-1/PD-L1抑制剂的免疫应答。因此，TACE联合靶免治疗在HCC中具有协同抗肿瘤作用 ^3,4,5 。

随着对肝癌领域的不断探索，肝癌治疗已不再局限于靶向治疗、介入治疗和免疫治疗等单一疗法，而是朝着多学科综合治疗模式方向发展。目前，多部国内外肝癌临床实践指南/共识推荐中晚期患者采用TACE联合靶免治疗。CHANCE平台前期完成的CHANCE001和CHANCE2211真实世界研究结果也支持TACE联合靶免治疗较单纯TACE能给中晚期肝癌患者带来生存获益 ^6,7 。本次ESMO公布的LEAP-012研究结果，为TACE联合靶向药物及免疫治疗用于HCC患者提供了高级别的证据，为中期肝癌的治疗带来新的选择。相信未来该联合方案还能在HCC治疗领域创造更多惊喜，照亮HCC患者生命前路。