HIF-1α (hypoxia induced factor-1α) 是一种缺氧保护因子，在心肌梗死(MI) 后起着抑制细胞凋亡，抑制纤维化,促进血管化等作用，然而其半衰期较短，无法长时间的高表达。脯氨酸羟化酶抑制剂如DPCA (1,4-dihydrophenonthrolin-4-one-3-carboxylic acid) 可以通过抑制HIF-1α的羟基化作用，抑制其降解，从而提高HIF-1α的稳定性。这一策略已被用于心梗治疗的研究中，并取得了一定的成果。然而，用于心梗治疗的最佳给药方案仍有待探索。
图1 可控自调节DPCA释放温敏水凝胶用于稳定心梗后HIF-1α的示意图。37°C时疏水性NIPAAm分子间的氢键相互作用和DPCA之间的π-π相互作用诱导形成水凝胶。悬挂在聚合物骨架上的DPCA通过疏水相互作用增强了凝胶化作用。DPCA的释放可以通过酯键的断裂来启动和控制。释放的DPCA作为PHD（脯氨酸羟基化酶）的抑制剂，维持HIF-1α的稳定性，以减轻纤维化和心肌凋亡，促进再生和血管生成。浙江大学团队设计并合成了可注射、可编程、自调节DPCA释放的温敏水凝胶，用于心肌梗死的治疗（图１）。通过将DPCA连接到PNIPAAm基共聚物的侧链上，构建了水凝胶降解和DPCA缓释的反馈回路，其中π-π和疏水相互作用被用于构建额外的交联点（图2）。共聚物中羧基的引入实现了基于自催化作用的DPCA加速释放（图2）。基于上述设计，该水凝胶在心梗急性期发生暴释，并在心梗炎症和纤维化期以不同的速率实现接近零级的长期释放（图3），以更好匹配疾病不同时期的特征。所有释放DPCA的水凝胶均能上调HIF-1α，减少细胞凋亡，促进血管生成，刺激心肌细胞增殖，从而保持心功能（图4）。DPCA释放速度越快，水凝胶降解速度越快，导致HIF-1α表达量是健康对照组的八倍，在MI治疗中具有更好的治疗效果（图4）。这项研究证明了精确调节HIF-1α表达在治疗MI和其他相关疾病中的价值，并提供了一种基于植入式器械的调控策略。
图2 聚合物的合成与表征。A) PNVD和PNVMD的合成路线。B) 聚合物及其中间体的1H NMR谱图。C) 使用HFIP作为洗脱剂时，聚合物及其中间体的SEC（尺寸排阻色谱）谱图。
图3. PNVD和PNVMD水凝胶的性质。 A) PNVD和PNVMD水凝胶（1 mg mL−1）在不同温度下的粒子尺寸。B) PNVD和PNVMD水凝胶（1 mg mL−1）在25和37 °C下的粒子尺寸分布。插图：PNVD和PNVMD水凝胶（10 wt%）在25和37 °C下的状态。C) PNVD和PNVMD水凝胶在不同温度下的流变学性质。D) PNVD和PNVMD在pH 7.4和5.0下的累积药物释放。红色和黑色的虚线分别代表PNVMD和PNVD的理论药物载量（n = 4）。E) PNVD和PNVMD在pH 7.4和5.0下的药物释放速率（n = 4）。F) PNVD和PNVMD在pH 7.4和5.0下的降解情况（n = 4）。数据以平均值 ± 标准差表示。G)共价键合DPCA近似零级释放的示意图。
图4. 水凝胶对心肌细胞凋亡和再生的影响。A) 水凝胶治疗3天和28天后心脏切片的组织学评估：代表性免疫荧光染色图像显示HIF-1α（绿色），cTnT（红色）和细胞核（蓝色）（3天和28天）；代表性TUNEL染色图像（仅3天）；代表性免疫荧光染色图像显示Cx43（绿色），cTnT（红色）和细胞核（蓝色）（仅28天）；代表性免疫荧光染色图像显示pH3（绿色），cTnT（红色）和细胞核（蓝色）（3天和28天）；代表性免疫荧光染色图像显示Ki67（绿色），cTnT（红色）和细胞核（蓝色）（3天和28天）。白色和黄色箭头分别代表纤维细胞和心肌细胞中的阳性标记。B) 基于(A)中相应的免疫荧光染色图像和TUNEL染色图像，对HIF-1α表达、凋亡、cTnT表达、Cx43表达、pH3表达和Ki67表达的定量分析。统计显著性使用单因素方差分析（ANOVA）和Tukey事后检验计算，数据以平均值 ± 标准差表示。#p < 0.05, ##p < 0.01, ###p < 0.001, ####p < 0.0001 表示所选组与MI组相比，∗p < 0.05, ∗∗p < 0.01, ∗∗∗p < 0.001, ∗∗∗∗p < 0.0001 表示所选组别之间的比较。该研究以 “Thermosensitive Hydrogel with Programmable, Self-Regulated HIF-1α Stabilizer Release for Myocardial Infarction Treatment”为题发表在《Advanced Science》上（Adv. Sci. 2024, 2408013）。浙江大学博士后邓凯铖，硕士生华语研，硕士生郑厚伟，博士生高颖为文章的共同一作。浙江大学朱旸研究员、任探琛研究员、高长有教授为共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、浙江省“领雁”计划、经血管植入器械国家重点实验室、中央高校基本科研业务费专项资金、浙江大学上海高等研究院繁星科学基金的支持。
论文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/advs.202408013
欢迎专家学者提供稿件（论文、项目介绍、新技术、学术交流、单位新闻、参会信息、招聘招生等）至[email protected]，并请注明详细联系信息。高分子科技®会及时推送，并同时发布在中国聚合物网上。
欢迎加入微信群 为满足高分子产学研各界同仁的要求，陆续开通了包括高分子专家学者群在内的几十个专项交流群，也包括高分子产业技术、企业家、博士、研究生、媒体期刊会展协会等群，全覆盖高分子产业或领域。目前汇聚了国内外高校科研院所及企业研发中心的上万名顶尖的专家学者、技术人员及企业家。
申请入群，请先加审核微信号PolymerChina（或长按下方二维码），并请一定注明：高分子+姓名+单位+职称（或学位）+领域（或行业），否则不予受理，资格经过审核后入相关专业群。
