诺奖得主，再发Science！

然而，在2021年，诺贝尔化学奖回归了“纯化学”的舞台。这一年，本亚明·利斯特（Benjamin List）和大卫·麦克米兰（David W.C. MacMillan）的研究为有机化学注入了新的活力，他们的贡献不仅推动了有机小分子催化剂的兴起，还将化学的核心聚焦回了催化领域。凭借他们的工作，有机小分子催化继金属催化和酶催化之后，成为了化学家手中的又一利器，重新定义了化学反应的可能性。

2个月前， Benjamin List教授团队发现并报告了一种自发自组装的双螺旋非共价有机框架（NCOF），该框架具有多种非共价相互作用，如C-H-π、π-π和非经典氢键，能够非均相催化特罗酮与简单二烯的高度立体选择性[6 + 4]环加成反应。该工作以题为“A solid noncovalent organic double-helix framework catalyzes asymmetric [6 + 4] cycloaddition”发表在《Science》上。

Benjamin List教授

今日，Benjamin List教授团队成果再次登上《Science》，下面就让小编带大家一起拜读一下大牛的最新研究成果。

最新《Science》：环丙烷的催化不对称裂解

烷烃是全球经济的重要原料，但其催化和立体选择性活化仍然是化学中的挑战。传统方法主要依赖于C-H官能化，例如通过天然酶和金属络合物实现对映选择性反应（图1A）。相比之下，沸石催化剂通过质子化长链烷烃引发C-C键断裂，但缺乏位点和立体选择性。环丙烷由于环应变和轨道特性易于质子化，产生碳正离子（图1C），但控制其立体化学的化学方法有限。作者设想通过手性抗衡阴离子控制环丙鎓离子的反应，并开发了亚氨基二磷酸酯（IDPi）作为受限的酸性有机催化剂，展示了对碳阳离子中间体的控制能力，尽管环丙烷的通用立体选择性活化尚未实现。

在此，德国马克思普朗克研究所的有机合成方法学大牛、诺奖得主Benjamin List教授团队联合北海道大学Nobuya Tsuji表明，强酸和限域酸可以催化多种环丙烷高度对映选择性裂解成相应的烯烃，从而扩大了催化选择性烷烃活化的边界。计算研究表明长期争论的环丙鎓离子的参与。相关成果以“Catalytic asymmetric fragmentation of cyclopropanes”为题发表在《Science》上。

图 1. 背景

反应进展

作者的初步研究以3-取代双环[3,1,0]己烷1a为起点，期望通过不对称质子化去对称化，继而去质子化和异构化生成烯烃。传统较弱的酸催化剂如磷酸、IDP和iIDP对该反应的催化效果不佳，但IDPi 7a展现出良好反应性，生成烯烃2a到6a的混合物（图2），其中三取代烯烃2a和3a为主要产物。作者推测，底物和催化剂阴离子间的非共价相互作用对区域选择性和对映选择性起关键作用。通过筛选，作者发现IDPi 7b，带有脂肪族叔丁基的BINOL取代基，能提升对映选择性和区域选择性。进一步优化后，IDPi 7d在合理的产率和优异的对映选择性下生成烯烃2a，产率40%，对映体比例为97:3，同时获得异构体3a、4a和5a，5a具几乎完美的对映选择性。

图2.催化剂和反应条件优化总结

基底范围探索

在优化条件下，作者对底物范围进行了研究（图3）。除了环状（2a、2b）和无环（2c）仲烷基取代基，空间拥挤的叔取代基也能在优异的产率和对映选择性下提供产物3d。伯烷基取代的底物，如苄基（2e）、3-苯基丙基（2f）、正丁基（2g）和正己基（2h）都能保持对映选择性。通过氧化裂解生成的产物验证了3e的绝对构型为(R)-3e。有趣的是，甲基取代基的底物2i也以93:7的对映体比例生成，证明IDPi催化剂在控制小分子立体化学方面的能力。此外，带有苄氧基（2j）和末端烯烃（2k）的底物也以优异产率和对映选择性生成所需产物，展示了官能团相容性。进一步的转化反应未损害对映选择性。该方法同样适用于双环[4,1,0]庚烷8，取代的苯并环己烯9a和9b也以良好产率和对映选择性获得。即使是简单的双环[4,1,0]庚烷9c也得到了合理的产率和对映选择性。作者还研究了更具挑战性的非稠合环丙烷10，IDPi催化剂7e成功活化1,2-双正丙基环丙烷（10a），以优异对映选择性生成(E)-烯烃11a，尽管收率中等，且(Z)-烯烃12a对映选择性较低。

图 3. 基材范围

实验和计算机制研究

作者接着研究了反应机制，重点是对映选择性是否由设计的不对称质子化控制，还是由产物烯烃的动力学拆分引发。当三取代烯烃2a在60°C下用催化剂7d处理时，尽管20%异构化为3a，但2a和3a的对映体比例保持不变（图4A），表明异构化不是主要途径。此外，二取代烯烃4h在相同条件下完全不反应，排除了4h异构化为2h或5h的可能性（图4B）。质子核磁共振 (1H NMR) 动力学研究也支持这一结果，显示在60°C条件下，4h、5h、6h和13h的产物稳定，只有3h随着2h的消耗逐渐增加（图4C）。

图4. 机理研究

为了探讨反应机制及对映选择性的起源，作者使用催化剂7d和底物1a进行了密度泛函理论（DFT）研究，计算了生成产物2a的能量分布（图5A）。研究发现，底物嵌入IDPi催化剂中，经过不同质子化途径生成碳正离子中间体II和III，并通过1,3-H转移或1,2-H转移进行异构化（图5B）。主要对映体优先通过TS1A质子化，而次要对映体则通过TS1B'。进一步的计算显示，III和III'通过外消旋途径竞争性生成产物。利用IGMH方法分析非共价相互作用，显示底物与催化剂的微环境中有显著的范德华力和静电相互作用（图5C），这些作用控制了反应选择性。

图 5. 计算研究

小结

本文开发了一种利用具有明确活性位点的手性布朗斯台德酸催化剂，实现环丙烷的高对映选择性裂解。通过质子化一系列饱和环丙烷，成功获得了对映选择性优异的烯烃产物。这一方法突破了人工分子立体选择性的实现边界，有望进一步扩展布朗斯台德酸催化在碳氢化合物化学中的应用。