肺癌一直是个致死率极高的实体瘤，但近年来随着多种靶向疗法、PD-1药物的上市治疗大有改观。但即使如此二三线以后肺癌的治疗还是非常困难，通常应答率低于20%、PFS短于4个月。前线治疗如果不能治愈、通常肿瘤会以更具侵略性的变异克隆代替阵亡的原始肿瘤，令后面的治疗更加困难，所以Soto这个结果是相当不错的。当然这个应答率还需要转化成生存优势，这要在对照临床试验中确证。13%肺癌患者有这个G12C变异、算是一个比较大的可靶向亚型。Kras是最早发现、也是最著名的致癌基因之一，~30%的肿瘤有Kras变异，制药界为了攻克这个靶点已经努力了40年。尽管Soto只是针对一种特殊的Kras变异，但这个结果还是可以算得上一个重要的技术胜利。
首先这是药物化学的一个里程碑。Kras的活性结合腔极性较大、而且与内源性配体GTP结合力超强，所以用小分子阻断难度很大，Kras因此成为不可成药靶点的代言人。G12C亚型因为活性腔附近有个可以形成共价键的巯基成为首选突破口。2013年药物化学家Shokat通过共价片段筛选找到一个可以与这个巯基形成加合物的小分子，结果晶体结构解析后意外发现这个巯基被烷基化后蛋白构象发生改变、打开一个别构结合腔。这个共价片段如同咒语芝麻开门，开辟了这个领域。现在除了Soto外 Mirati和Revolution也有类似产品，尤其是Mirati的adagrasib早期数据看似至少可以与Soto比肩。这些发现也令这条通路原来一个人战斗无法与肿瘤抗衡的药物有了强有力的组合伙伴，如上游的SHP2抑制剂近几年也再度成为热门靶点。
这也是对直接靶向肿瘤驱动基因策略的肯定、尽管药靶本身难度很大。肿瘤的异质性非常高，即使同一个肿瘤患者同一病灶内的每个肿瘤细胞结构也不完全相同，所以最容易转化成临床收益的策略就是对贼头先斩后奏。即使PD-1这样神药遇到PD-L1表达很低、或免疫原性差、或T细胞功能欠缺的患者也爱莫能助。你需要的步骤越多就越可能中间有人掉链子，夜长梦多、坏了大事。即使阻断A、间接激活B杀死肿瘤更安全可靠，从操作层面讲也不如直接激活B杀伤更可能成功。因为有些肿瘤可能不表达A，事实上有些肿瘤为了避免这个风险故意不表达A。所以少废话，先开枪再提问。同样道理尽管直接杀伤肿瘤细胞理论上不如PD-1这样重塑肿瘤微环境、通过免疫反应清除肿瘤安全持久，但是目前看这类技术的价值并未完全开采完。对于晚期肺癌患者7个月的PFS还是值得付出一些毒副作用的。
如果靶点战略方向合理，百败百战的执着还是有道理的。《易经》中“元亨利贞”被翻译成“perseverance furthers”尽管有人持不同意见，但基本反映了锲而不舍才能推动进步的思想。当然现在对肿瘤治疗的理解已经与40年前有所不同，患者和支付部门也对风险与收益要求更高。直接阻断致癌基因难以产生PD-1药物这样的持久应答，7个月PFS价值很高、但耐药不可避免。甚至1/3的Kras变异肿瘤对失去Kras无动于衷、天然耐药。即使Soto和ada对G12C变异CRC也效果差很多，肺癌的高应答率也要转化成OS收益才有意义。安全性也是不容忽视的问题，很多患者愿意承受现在很多疗法的毒副作用是因为对疗效有不切实际的期望，这并非长久之计。我们为制药业追杀Kras的执着点赞，但同时也要用更现代的视角思考肿瘤治疗难题。
