内质网应激和氧化应激是研究比较多的方向和科研热点，其实除了这两种应激压力外，还有很多不同的细胞内外的应激压力，而为了感知和应对这些不同的应激压力，细胞内部也有一套“响应机制”，从而进行保证细胞存活下来，因此会形成“应激压力——感受器——响应机制”的体系,因此揭示细胞内外应激压力、对应的感受器以及相应机制就成为顶刊研究和国自然申请的热点领域了。
下面我们就展开说一下，常见的应激、感受器（Sensor）和响应机制。
内质网应激是由于蛋白质折叠异常或内质网腔内错误折叠蛋白聚集引起的细胞应激反应。
应激压力包括低氧、营养不足、蛋白质折叠错误等因素。
感受器主要有IRE1、PERK和ATF6这三个内质网跨膜蛋白。
响应机制涉及未折叠蛋白反应（UPR），通过减少蛋白质合成、增强ERAD降解错误折叠蛋白等途径，尝试恢复内质网稳态。
2. 氧化应激
氧化应激是指活性氧（ROS）和活性氮（RNS）等氧化剂的过量产生，超过细胞抗氧化系统的清除能力，导致细胞损伤的状态。应激压力包括自由基的产生，如超氧阴离子、羟基自由基等。感受器涉及瞬时受体电位M2型（TRPM2）等非选择性阳离子通道，它们能感受氧化应激刺激。响应机制中，Nrf2/Keap1/ARE信号通路是主要的防御机制，Nrf2激活后转移到细胞核，与ARE结合，激活抗氧化基因的表达，如谷胱甘肽S-转移酶（GST）、超氧化物歧化酶（SOD）等，以维持氧化还原平衡。
3.营养能量匮乏应激
细胞营养能量匮乏应激压力通常由低血糖、低氧、缺血等因素引起，导致细胞内ATP水平下降，AMP水平上升，反映细胞能量状态的不足。AMPK和mTORC1是细胞内两个主要的感受器。AMPK在能量水平低下时被激活，通过其γ亚基上的AMP结合位点感知细胞内AMP水平的变化。mTORC1则在营养物质丰裕时被激活，通过Rag GTPase和Ragulator复合体在溶酶体表面被激活，感知氨基酸、生长因子和能量状态的变化。响应机制中，AMPK激活后，通过磷酸化特定的酶和生长控制节点，增加ATP生成（如促进脂肪酸氧化）和减少ATP消耗（如抑制蛋白质合成和细胞增殖），抑制细胞生长以维持能量稳态。mTORC1激活则促进合成代谢，加快细胞生长。AMPK和mTORC1之间存在复杂的相互制约机制，AMPK激活时会抑制mTORC1的活性，通过磷酸化TSC2和RAPTOR来实现，确保在营养匮乏时细胞能够适应性地调整代谢，以维持生存。DNA损伤应激是由外界因素如辐射、化学物质或内在因素如复制错误引起的DNA结构损伤。这种损伤可以是单链或双链断裂、碱基损伤等形式，包括碱基错配、复制叉停滞等。
DNA损伤的感受器包括ATM、ATR、DNA-PKcs等蛋白激酶。ATM主要响应双链DNA断裂，而ATR响应单链DNA断裂和复制叉停滞。cGAS作为胞内DNA感受器，识别病原体的dsDNA或胞浆中定位错误的自身dsDNA，激活免疫调节通路。IFI16也参与DNA损伤的感应。
响应机制涉及激活DNA修复途径，如碱基切除修复、核苷酸切除修复、错配修复和双链断裂修复等。细胞周期检查点被激活，暂停细胞周期进程以促进DNA损伤修复，如ATR和CHK1的激活导致细胞周期在G1/S、S和G2/M阶段的暂停。此外，DNA损伤应激还可能激活转录偶联修复(TCR)机制来修复细胞毒性TBL并恢复转录。在代谢层面，DNA损伤反应（DDR）的激活触发了核苷酸合成和合成代谢葡萄糖代谢的增加，同时还减少了谷氨酰胺的过高反应。持续的DNA损伤还可能激活细胞凋亡途径，以清除无法修复的损伤细胞。
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