BioArt按：生物体总是处于不断变化的细胞内外环境中，譬如温度、细胞内外酸碱度及渗透压等。因此，所有生物体都需要感受这些不断变化的内外界环境并做出相应的反应，以维持细胞正常的生理功能。尽管过去有许多研究表明细胞膜上有许多转运大白能够调控细胞膜内外的酸碱度，然而细胞内是否存在感受胞质酸碱度的感受器一直未有相关报道。7月4日，同济大学附属第十人民医院、同济大学医学院章小清教授课题组在Cell Research杂志在线发表了题为“Smad5 acts as an intracellular pH messenger and maintains bioenergetic homeostasis”的研究论文，首次揭示了Smad5存在不依赖于传统BMP信号的一个全新重要功能，这也是第一个发现细胞是如何回应外界环境变化，并通过捕捉胞内酸碱度的变化以维持细胞内代谢稳态的重要细胞学事件。该研究可以增强我们对细胞内酸碱度和代谢稳态是如何建立及维持的理解，提高我们对细胞内酸碱度和代谢在胚胎发育中作用的认识，并为进一步的药物研发、细胞移植及治疗打下坚实的基础。
论文解读：
生物体总是处于不断变化的细胞内外环境中，譬如温度、细胞内外酸碱度及渗透压等。因此，所有生物体都需要感受这些不断变化的内外界环境并做出相应的反应，以维持细胞正常的生理功能【1】。
目前报道的pH感受蛋白主要是一类膜转运蛋白。Na+-H+交换蛋白（exchanger）和Na+-HCO3−共转运蛋白（co-transporter）主要用来增加胞质的碱度，而Cl−-HCO3− 交换蛋白则主要负责提高细胞内的酸度【1】。此外，代谢产生的乳酸和二氧化碳也能够增加胞质的酸度。然而，是否存在一个细胞内酸碱度的感知“信使”（messenger）能够连接胞内酸碱度的变化与相关的代谢反应目前并没有相关报道。
TGF-β超家族信号通路（TGF-β信号通路和BMP信号通路）参与了非常广泛的生物学过程，包括细胞生长、诱导细胞凋亡、细胞自稳态的维持、刺激胞外基质的生成、诱导上皮细胞向间充质细胞的转换（EMT）、控制免疫细胞的稳态并调控抗原呈递过程等。TGF-β超家族在细胞外被活化后，能够结合细胞膜上的II型、I型受体，三者形成复合体，II型受体磷酸化并激活I型受体的丝氨酸激酶活性，被激活的I型受体进一步磷酸化并激活细胞质中的信号转导蛋白R-SMADs，激活的R-SMADs与Co-SMAD结合并形成复合体，进入细胞核调节下游靶基因的表达【2】（下图）。SMAD5与SMAD1和SMAD8形成复合体，主要参与BMP亚信号通路中。
章小清团队研究人员在实验中偶然发现，位于经典BMP信号通路下游的转录因子SMAD5可以感受温度、胞外酸碱度及渗透压的变化。高温、胞外酸化及低渗条件会促使SMAD5在细胞核内聚集；而在低温、胞外碱化及高渗条件下，SMAD5会迅速从细胞核转移到细胞质中（下图）。
进一步研究发现，温度、胞外酸碱度及渗透压都可以引起细胞内酸碱度的改变，SMAD5可以迅速感受细胞内酸碱度的变化进而引起其核浆分布的改变。另外，敲除SMAD5会引起细胞内能量稳态的紊乱并干扰正常发育过程。SMAD5可以与糖酵解第一个限速酶HK1结合，增强HK1的酶活性，加速糖酵解和后续线粒体的氧化磷酸化。因此，SMAD5可以迅速捕捉到胞内酸碱度的细微变化，通过核浆穿梭来调节细胞内能量稳态。
该项研究首次揭示了SMAD5存在不依赖于传统BMP信号的一个全新重要功能，这也是第一个发现细胞是如何回应外界环境变化，并通过捕捉胞内酸碱度的变化以维持细胞内代谢稳态的重要细胞学事件。该研究可以增强我们对细胞内酸碱度和代谢稳态是如何建立及维持的理解，提高我们对细胞内酸碱度和代谢在胚胎发育中作用的认识，并为进一步的药物研发、细胞移植及治疗打下坚实的基础。
据悉，同济大学医学院章小清教授、刘玲研究员和诺华生物医学研究中心的向斌博士是这篇论文的共同通讯作者。论文的第一作者为章小清教授组的博士研究生房玉江。房玉江同学也是教育部学术新人奖的获得者，并代表中国研究生参加了2014年林岛诺贝尔奖获得者大会。本研究中，合作单位华东理工大学杨弋教授和赵玉政研究员，以及南通大学的金国华教授在细胞内pH测量和相关机制探讨方面做出了重要贡献。
注：本文部分内容来自同济大学官方微信报道。
参考文献：
1、Casey, J. R., Grinstein, S., & Orlowski, J. (2010). Sensors and regulators of intracellular pH. Nature reviews Molecular cell biology, 11(1), 50-61.
2、Schmierer, B., & Hill, C. S. (2007). TGFβ–SMAD signal transduction: molecular specificity and functional flexibility. Nature reviews Molecular cell biology, 8(12), 970-982.
章小清，博士，现任教授是同济大学医学院特聘教授，博士生导师，国家重大科学研究计划首席科学家，入选上海市“浦江人才”计划、“曙光”计划、教育部“新世纪优秀人才”支持计划。主要从事有关如何利用胚胎干细胞或人工诱导多能干细胞治疗中枢神经系统退行性疾病，模拟先天性中枢神经系统发育缺陷及人类大脑发育分子机制等方面的研究。目前章小清教授在Cell，Cell Stem Cell，Cell Research，Devlopment等杂志上发表多篇研究性论文。
BioArt，一心关注生命科学，只为分享更多有种、有趣、有料的信息。关注请长按上方二维码。投稿、合作、转载授权事宜请联系微信ID：fullbellies或邮箱：[email protected]。
