近日，百健 (Biogen)收购AAV基因治疗公司Nightstar，加入到基因治疗领域的激烈竞争中，Nightstar技术来自于牛津大学，其明星候选产品NSR-REP1已经进入临床3期阶段。
百健收购AAV基因治疗公司Nightstar
最近，
AAV (腺相关病毒)基因疗法
领域收购频发，继诺华收购AveXis、罗氏收购Spark之后，
百健于2019年3月4日，宣布将以8.77亿美元 (7.72亿欧元)收购Nightstar Therapeutics
。
Nightstar Therapeutics是一家基因治疗公司，
专注于开发罕见遗传性视网膜疾病的一次性疗法
。通过此番收购，Biogen获得了针对眼科疾病的基因疗法管线，并加速了Nightstar在视网膜基因治疗方面的进展。
Nightstar于2013年从牛津大学spin out并正式成立，首先
推出了两款治疗视网膜疾病的基因疗法
，主要产品
NSR-REP1
正处于3期临床阶段，另一款
NSR-RPGR
正处于1/2期临床试验阶段。百健此次收购正是看中了这两款基因疗法的前景。
Nightstar还拥有丰富的临床前候选管线，包括针对Stargardt (一种常染色体隐性遗传疾病，与ABCA4基因突变有关)的
NSR-ABCA4
及针对Best卵黄样黄斑营养不良的
NSR-BEST1
。
NSR-REP1
无脉络膜症 (Choroideremia，CHM)是一种罕见的退行性X连锁遗传性视网膜疾病
。 CHM是 X 染色体隐性遗传，主要影响男性患者，每50000人中就有一人受到影响，目前尚无批准或有效的治疗方法。
CHM由CHM基因突变引起，该基因编码Rab escort蛋白-1 (REP-1)
，REP-1在视网膜细胞内蛋白质运输和代谢废物清除中起关键作用，功能性REP1的缺失导致视网膜色素上皮细胞死亡，引起脉络膜视网膜渐进性萎缩，视力逐渐丧失。
NSR-REP1用于治疗CHM，是包含
重组人cDNA的一种AAV2载体
，可以在眼内产生REP1。NSR-REP1已经获得FDA和EMA授予的孤儿药指定。
参见：Xue K, et al.Nature medicine. 2018 Oct;24(10).
引入功能性CHM基因可以增强REP1蛋白的表达，从而减少视网膜细胞中废物的积累并减缓视力下降。
NSR-REP1通过
注射到视网膜下区域进行给药
。
第一步，切除晶状体和视网膜之间的部分玻璃体，以清晰观察注射部位；
第二步，网膜下空间用少量平衡盐溶液产生气泡；
第三步，将NSR-REP1注射在平衡盐溶液气泡内。
来源：Nightstar官网
NSR-REP1目前
正处于3期临床阶段 (STAR试验)
。此前，在32例接受NSR-REP1治疗的4项开放标签临床试验中，超过90%患者在两年的随访期内保持视力。
其竞争对手Spark Therapeutics正在开发用于治疗CHM的AAV基因疗法SPK-CHM，目前尚未进入二期临床阶段。
NSR-REP1相关专利（申请）
2013年11月，
Nightstar从牛津大学获得了NSR-REP1相关的专利许可
。
2012年，牛津大学
以GB1103062.4为优先权，递交了一个PCT国际申请PCT/GB2012/050376，涉及包含编码REP-1核苷酸序列的AAV载体
。该PCT申请进入了全球多个国家和地域。其中，在澳大利亚、美国和欧洲地区已经获得授权。
美国授权专利US9834788B2涉及
使用有效量的AAV2载体治疗CHM的方法
。
权利要求1中限定AAV2载体包含REP1核苷酸，并使用同源性限定了核苷酸的序列
：
…AAV2 vector particle comprising a polynucleotide encoding a Rab escort protein 1 (REP1) having at least 97% sequence identity with SEQ ID NO: 3…
US9834788B2的延续案涉及AAV载体活性成分
，仍处于审查阶段。
欧洲授权专利EP2678435B1也涉及使用有效量的AAV2载体治疗CHM的方法，PCT/GB2012/050376进入中国国家阶段的分案仍处于在审阶段
。不考虑专利期调整和延长，该专利家族将于2032年到期。
除了AAV2载体或其治疗用途的专利家族之外，Nightstar于2017年
递交了一个PCT专利申请PCT/GB2017/050659，
涉及测定AAV基因治疗载体中REP1活性的方法
。PCT/GB2017/050659已经进入了美国、欧洲、中国、加拿大等地区，预计将于2036年到期。
NSR-RPGR
X连锁视网膜色素变性 (X-linked retinitis pigmentosa，XLRP) 是一种罕见的遗传性X连锁隐性遗传性视网膜疾病
，主要影响男性，每40000人中就有一人受到影响，
XLRP目前没有有效的治疗方法
。
大约70%的XLRP是由于
RPGR (Retinitis pigmentosa GTPase regulator protein)基因变异
引起的，RPGR参与了维持感光细胞所需的蛋白质转运过程。视网膜细胞中RPGR功能的丧失导致光感受器丧失和严重的视网膜功能障碍。
NSR-RPGR
基因疗法是一种AAV8，包括密码子优化的人RPGR DNA
。Nightstar已经开发了用于产生RPGR的密码子优化基因，其具有比野生型RPGR编码序列
更高的蛋白质表达水平
。此外，
密码子优化提供了更高的序列稳定性，使其可以保持蛋白质产物的一致性
。
NSR-RPGR可以产生RPGR-ORF15，RPGR的形式优先在视网膜中表达。NSR-RPGR获得了EMA的孤儿药指定。
临床前研究表明
NSR-RPGR能够减缓或阻止光感受器的视网膜变性，并恢复或维持患者的视力
。
在两个缺乏RPGR-ORF15表达的XLRP小鼠模型中，与对照组相比，NSR-RPGR治疗后的感光细胞功能显示出统计学意义的恢复。
2017年3月，NSR-RPGR启动了1/2期临床试验阶段。
涉及NSR-RPGR的专利申请
牛津大学设计了密码子优化的RPGR编码核苷酸序列，并于2016年9月递交了PCT国际申请PCT/GB2016/052802，涉及编码RPGRORF15的多核苷酸、其病毒载体或其治疗用途
。在不同国家的专利申请大都处于审查阶段。
Nightstar从牛津大学获得了这一重要专利家族的许可。
Nightstar开发了
RPGR的编码核苷酸的不同变体
，于2018年递交了
涉及编码RPGRORF15多种变体的多核苷酸、其病毒载体或其治疗用途的PCT国际申请PCT/GB2018/050689
。
这两个PCT申请在不同的国家阶段若获得授权，将分别于2036和2038年到期。
专利资产的价值将更加凸显
回顾我们之前讨论过的
AAV基因治疗独角兽
，都各有其平台技术或明星候选产品。比如：
Regenxbio拥有NAV技术平台，能够克服AAV免疫原性的问题；
AveXis侧重中枢神经系统疾病的基因疗法；
Nightstar拥有治疗视网膜疾病的NSR-REP1。
而围绕这些平台技术或明星候选产品，他们
一方面通过外部许可获得外部的专利资产，另一方面通过自身的深入研发来积累专利资产，这些资产组合使其公司的价值最大化
。
目前，随着大公司对这些独角兽公司的收购以及产品上市化道路的日益临近，这些专利资产的价值也将更加凸显。
