▎药明康德/报道
免疫细胞具有识别和杀死许多类型受感染或异常细胞的强大能力，于是科学家们巧妙地把免疫细胞设计成可特定靶向追捕肿瘤细胞的“精准武器”，以治疗癌症。随着诺华（Novartis）公司更加接近于获得FDA的相关批准，有望上市首个CAR-T产品tisagenlecleucel-T；科学家们继续不懈努力，寻求可改进这种新型免疫肿瘤治疗方法，借助于免疫细胞的种种功能来治疗白血病。近日，来自德克萨斯大学MD Anderson癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人员从脐带血来获得灵感，开发新型的免疫疗法，这一成果以论文形式发表在知名学术期刊《Leukemia》上。
Tisagenlecleucel-T疗法首先由宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的科学家开发，诺华公司进一步临床开发，它是通过从癌症患者体内获取的血液细胞制成：研究人员从血液中分离出T细胞，并在其细胞表面插入靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）；CD19是表达在某些血液癌细胞上的抗原。相比之下，MD Anderson癌症中心的做法涉及捐献的脐带血：逐步分离自然杀伤细胞（natural killer cells，NK），并在其中插入CD19靶向的CAR。
▲自然杀伤（NK）细胞活化受到通过激活和抑制性受体介导信号之间的平衡调节（图片来源：《Nature Reviews | Immunology》）
该小组的临床前研究表明，可以通过工程化修改衍生自捐赠脐带组织的自然杀伤细胞，以寻求消灭某些类型的白血病和淋巴瘤细胞。科学家们的创新遗传工程技术不仅可以增强这些自然杀伤细胞持久性，更重要是嵌入一个自杀基因：如果自然杀伤细胞导致严重的炎症反应（诸如细胞因子释放综合征），它们会被“自我消亡”，防止进一步的毒副作用。因为这些严重炎症反应，行业内外对目前正在进行的CAR-T临床试验关注颇多。
▲干细胞移植和细胞学教授Katy Rezvani博士（图片来源：MD Anderson）
今年6月份，医学科研人员在MD Anderson癌症中心进行了这一项涉及脐带血衍生的嵌合抗原受体天然杀伤细胞临床研究，首次进入人体试验1/2期阶段，用于治疗复发或耐药性慢性淋巴细胞性白血病（CLL），急性淋巴细胞性白血病（ALL）或非霍奇金淋巴瘤。所有这些癌症疾病都是另一个涉及免疫应答的白细胞类型B细胞引起的祸害。主持这一研究的干细胞移植和细胞学教授Katy Rezvani博士说道：“自然杀伤细胞是免疫系统中最有效的‘杀手’，但它们是‘短命鬼’：癌症细胞往往乘机可以逃避患者自身NK细胞的进攻，病症进一步进展。”
她继续说道：“我们选择的脐带血来源NK细胞，通过遗传工程配备了一种受体，于是可以将其聚焦于B细胞恶性肿瘤，并且通过白细胞介素15来以帮助它们在体内持续更长时间——可能达到数月时间，而不是通常的两到三周。这一策略很有希望解决这些肿瘤治疗过程中的难题挑战。”
在淋巴瘤和CLL的细胞系及小鼠模型中，与单纯给予无修饰的NK细胞相比，靶向CD19的NK细胞有效杀死癌细胞并延长动物的存活。同时也发现，向CD19受体中添加IL-15对增加NK细胞持续性和增强其活性是至关重要的。NK细胞不同于其更知名的免疫系统表亲T细胞：两者都是白细胞，但T细胞是高度专业化的“猎人”，它们寻找携带特异抗原靶的入侵物或异常细胞，杀死它们，然后永远记住这一抗原靶标。自然杀伤细胞则具有一系列抑制和激活受体，它们一起协调工作，使自然杀伤细胞能够探测更多种类的感染物、应激或异常细胞。
通过使用病毒载体，研究人员将CD19 CAR、IL-15基因和可诱导的基于半胱天冬酶-9自杀基因转导进入从脐带血获取的NK细胞。与未经修饰的NK细胞相比，细胞株系测试发现工程化NK细胞是针对淋巴瘤和CLL细胞的更有效杀伤武器，并且表明工程化细胞的杀伤能力与天然杀伤细胞的非特异性细胞毒性无关。另一项实验显示，经遗传改造的脐带血NK细胞比从CLL患者自体获得的遗传改造NK细胞更有效地杀死CLL细胞，突出显示需要健康来源的脐带血CAR工程化NK细胞，而不是使用患者自己的细胞。
为了避免相关毒性，研究人员纳入了半胱天冬酶-9自杀基因，可以通过用小分子二聚体处理来激活基因表达，杀死NK细胞。
上述这一临床试验是由MD Anderson癌症中心的“登月计划（Moon Shots Program™）”提供资助，旨在基于科学发现更快地开发拯救生命的疗法进展。
参考资料：
[1] Genetically enhanced, cord-blood derived immune cells strike B-cell cancers
[2] Cord blood inspires an alternative to CAR-T for treating blood cancers
