经过几个月的漫长等待， Arvinas终于更新了他们处于临床1期的两个PROTAC数据，不过围观群众们终于没有白等，Arvinas这次公布的ARV-471的数据如久旱之后的甘霖一般不但减轻了在这个领域奋勇前进的同行们的担忧和焦虑，也大大的增强了投资者们的信心：
Arvinas的股价盘前涨幅曾一度达到了140%。
蛋白降解是一个全新的领域，目前进入临床阶段的PROTAC候选分子只有Arvinas的AR Degrader ARV-110 和ER Degrader ARV-471。
在临床前研究中，ARV-110对恩杂鲁胺（enzalutamide）耐药的前列腺癌模型有效，ARV-471在乳腺癌中显示了比帕博西尼(Palbociclib)和氟维司群（Fulvestrant）更好的疗效。
在临床研究中，可能是出于这个MOA的first in human的安全性考虑，上一次公布的数据显示，Arvinas在ARV-110的剂量爬坡策略上偏向于保守， 一共设计了35, 70, 140, 280mg 四个剂量，但是在第一个15天的给药周期后，其中35, 70mg剂量组的体内暴露量AUC均未达到临床前研究的有效剂量，140mg剂量组的AUC达到了非耐药模型的最低有效剂量，280mg剂量组的AUC则是勉强达到了恩杂鲁胺（enzalutamide）耐药的最低有效剂量。由于在Arvinas招募的病人中，病人的基础值都较高(Highly pretreated baseline)，并且前期都经过了阿比特龙或者阿比特龙加恩杂鲁胺的治疗，所以在前面两组中，病人没有出现PR或者SD，但是可喜的是，在140mg剂量组中，有两位出现了缓解，其中一位是经确认的部分缓解 (RECIST Response 80% reduction)。也许是吸取了ARV-110的临床爬坡经验，ARV-471的起始剂量30mg的体内暴露量AUC即接近了最低有效剂量。
在Arvinas这次公布的数据中，由于ARV-471的起始剂量的体内暴露量AUC即接近了最低有效剂量，所以整体疗效看起来很不错。在前期经过CDK4/6抑制剂帕博西尼，氟维司群或其他SERD以及化疗方法治疗的14个ER+/HER2-，经大于2种激素治疗的末线病人中，疗效可观。在治疗24周后，在30 mg，60 mg, 120 mg和180 mg这四个剂量组的12个病人中，均出现了SD，120 mg组出现了一例cPR，因此总的临床获益率为42% （5/12）。ER的平均降解率为62%，最高可达90%，优于氟维司群的40-50%，不但可以降解野生型ER，也可以降解ESR1变异的蛋白。尤其值得称道的是，在所有的剂量组中，均没有出现3级以上的毒副作用。因此，ARV-471具有既有抗肿瘤疗效，又有Best-in-class安全性和降解ER的药物的潜力。
Arvinas这次也公布了ARV-110的280 mg和700 mg剂量组的临床数据。在这5个剂量组中，35 mg 和70 mg 组未达到了最低有效暴露量，140 mg和280 mg剂量组的AUC达到了非耐药组的暴露量，但是低于恩杂鲁胺耐药的治疗窗，700 mg组则高于恩杂鲁胺耐药的治疗窗，因此在前两组中，病人没有临床获益，在140 mg和280 mg剂量组中，15%(2/13)病人的前列腺特异性抗原(PSA)降低超过30%, 在700 mg组中，则有超过一半的病人(53%, 8/15)的前列腺特异性抗原(PSA)降低超过30%。
在1期临床实验中，Arvinas发现转移性去势性前列腺癌(mCRPC)病人肿瘤的基因分型是高度杂化的，并且有84%是非AR变异，而在28个病人中，有20个(71%)具有AR T878/H875变异或者野生型AR，因此Arvinas将T878/H875变异或者野生型AR作为选择对 ARV-110敏感的病人亚群的基因筛选标准。在具有T878/H875变异AR的病人中，80%(4/5) 的PSA下降超过30%, 并且40%(2/5) 的PSA下降超过50%, 在野生型AR的病人中，33%(5/15) 的PSA下降超过30%, 13%(2/15) 的PSA下降超过50%，因此这些基因分型为ARV-110的2期临床提供了很好的参考。
而和ARV-471一样， ARV-110一期的所有5个剂量组都是well –tolerated，因此Arvinas为2期实验确定了口服QD 420 mg的剂量，到底疗效如何，让我们拭目以待！
