POCT测肌钙蛋白，“靠谱”吗？

一、冠心病流行现状

根据世界卫生组织最新发布的《World health statistics 2024》显示，近25年来，心脑血管疾病（主要是缺血性心脏病和卒中）一直是全球致死率最高的病种，即使是在新冠肆虐的2020年，缺血性心脏病的“榜首”地位也未被撼动。

图1 近25年全球十大死因人数排名

中国情况也不乐观，根据最新流行病学数据显示：中国2020年心脏病患病人数约3.3亿，占全球53%。其中中风患者1300万人，冠心病患者1139万人，心力衰竭患者890万人，肺心病患者500万人，房颤患者487万人，风湿性心脏病患者250万人，先天性心脏病患者200万人，外周动脉疾病患者4530万人，高血压患者2.45亿人；因心脏病死亡人数458万，占全球22.3%。

图2 2020年中国心脏相关疾病各个病种患病人数

而根据另一份《中国心血管健康与疾病报告 2022 概要》报道：中国的城乡心脏病患病人数近20年来都在持续走高，因心血管病死亡人数远多于恶性肿瘤和呼吸系统疾病致死人数。

图3 2020年中国农村居民主要疾病死因构成比（%）

图4 2000-2020年中国城乡居民心血管病死亡率变化

二、肌钙蛋白地位

冠状动脉是给心脏自身供应营养和氧气的循环系统，其对人体健康的重要性不言而喻。急性冠状动脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化版块破裂或侵袭，继发完全或不完全闭塞性血栓形成为病理基础的一组临床综合征。包括急性ST段抬高性心肌梗死（STE-ACS）、非急性ST段抬高性心肌梗死（NSTE-ACS）和不稳定心绞痛（UA）三个病种。

肌钙蛋白作为心肌损伤和心肌梗死诊断的关键指标，因其优异的心脏器官特异性和有心肌损伤才会释放入血的状态特异性，地位逐年攀升，已成为应用频次最高的心脏标志物。因为它的出现，欧洲心脏病协会（ESC)甚至专门发文呼吁将曾经的心梗诊断“金指标＂——肌酸激酶同工酶（CK-MB)踢出心梗诊断套餐。而随着高敏肌钙蛋白试剂的问世，其临床应用场景进一步拓宽：不仅可以用于1-2小时心肌梗死rule-out，还可用于心衰辅助诊断和心脏体检。在两次写入《全球心肌梗死通用定义》之后，其“心标一哥”的地位便基本确定了。

三、肌钙蛋白检测市场现状

2023年，肌钙蛋白检测的全球市场容量大概在  43亿美元，约占心脏标志物整体市场的30%，中国市场容量约为 3.5亿美元。肌钙蛋白的检测设备根据其体积大小和应用场景可分为床旁即时诊断设备（POCT）和中心实验室设备（center laboratory testing)，两者在国内的市场占比比例约为4:6，与全球状态类似；而试剂根据检测整体性能表现可分为高敏肌钙蛋白/超敏肌钙蛋白（hs-Tn)和传统肌钙蛋白/普通肌钙蛋白(con-Tn)。当然，两种分类方法也不是绝对独立的，结果有交叉。大家可以简单理解为：目前，与POCT配套使用的肌钙蛋白试剂绝大多数为con-Tn，而与中心实验室大发光配套使用的肌钙蛋白试剂在国内也大多数为con-Tn，少数为hs-Tn。因为虽然国内有很多厂家在产品注册冠上了“高敏＂或者“超敏＂二字，但是经过专业用户或者权威第三方机构，例如国际临床化学委员（IFCC)验证，真正达到高敏性能要求的试剂屈指可数。根据 IFCC 最新发布的列表，全球范围内肌钙蛋白试剂性能达到高敏要求的品牌总共只有13个。进口有罗氏、雅培等10个品牌，国产只有迈瑞、迈克等3个品牌，具体名单可登录IFCC官方网站查看。

笔者通过上国家食品药品监督管理局（CFDA）官网检索，发现目前国内已完成注册，可合法销售的肌钙蛋白相关试剂多达  1075种。其中冠有“高敏”二字的达68种，冠有“超敏”二字的达 58种，但是在国家临检中心室间质评活动中有单独分组的品牌只有 134个，其中约占国内品牌总数的12.5%，也就是说头部10%左右的品牌肌钙蛋白检测产品，因其优质的产品和配套服务，占据了90%以上的市场。

从注册产品品牌的国籍来看，国产肌钙蛋白检测相关产品有1015种，占比94.4%，但用户占比只有49%，真实销售额占比会更低，因为国产品牌产品进入市场晚，用户整体体量相对小一些；而进口品牌在国内注册的肌钙蛋白相关产品数量虽然只有60种，但是用户数占比达51%，真实销售额占比会更高一些。

四、POCT法测Tn现状与专家意见

POCT设备由于其设备体积小，成本低和出结果快的优点，在基层医院装机使用的数量越来越多，尤其是对糖尿病和细菌感染诊断指标的检测应用越来越多。近年来，也有不少的基层医院开始将其用于心脏标志物的检测，但是由于其应用场景为床旁，不像中心实验室，缺少专职的质量负责人和质量管理体系，管理随意，所以其报告质量堪忧。

那么国内外专家对于用POCT检测肌钙蛋白持何种态度呢？我们先看看国外的。

4.1 由欧洲心脏病协会（ESC）主持制定的第四版《全球心肌梗死通用定义》中说：“许多现代和即时cTn 检测可能无法检测到参考范围内或略高于99% 百分位数阈值的小幅增加值，这会导致仅基于使用的 cTn 检测而产生的事件频率存在显著差异。当使用多个99% 百分位数阈值时，这些差异会进一步放大。”从原文中不难看出，该指南的制定专家认为：POCT法肌钙蛋白检测性能约等于普通肌钙蛋白，检测灵敏度偏低。

4.2 另一个ESC指南——《非ST段抬高型心肌梗死诊疗指南》中也专门说道：“ 大多数当前使用的床旁即时检测（POCT）不能被视为敏感或者高敏感度的检测手段，因此POCT虽然具有周转时间缩短的显著优势，但是由于其灵敏度、准确性，以及阴性预测值（NPV）均较低，其优势也有所抵消。总之，中心实验室的自动化检测方法比POCT评估更彻底，目前条件下，选择中心试验室的自动化检验方法更适合。 ”当然，文中也没有彻底否定POCT法检测肌钙蛋白，而是说“一旦经过广泛验证的高敏感性 POCT 能在临床上可以使用时，有望成为优先的选择”，意思就是POCT法有望成为优先于中心实验室的方法用于肌钙蛋白检测，但不是当下，而是等若干年后，大多数POCT法高敏肌钙蛋白试剂能通过医学实验室严格验证其确为“高敏”，且性能等同甚至优于中心实验室检测的时候。

4.3 另有一篇澳大利亚临床生物化学学会（AACB）指南同样说道： 很多尽管厂家声称为“高敏”或“超敏”的肌钙蛋白检测，其分析敏感性仍然不及中心实验室大型发光仪。

4.4 而在IFCC心脏生物标志物临床应用委员会2021年发表的一篇名为“Implementation of High-Sensitivity and Point-of-Care Cardiac Troponin Assays into Practice: Some Different Thoughts”的文章中，Fred S. Apple（高敏肌钙蛋白定义发起者）等几位专家认为：“当采用心梗纳入排除诊断方案时， 必须认识到POC-  cTn的局限性（由于缺乏分析敏感性，入院时可能 出现假阴性结果）和需要重复检测（多达6小时）。 ”

即：使用POCT设备检测肌钙蛋白时，需要通过6小时后复测来判断初测阴性结果是否假阴。

文中还说：“绝对警告是cTn POC测试必须证明高灵敏度的分析性能。 目前，大多数POC cTn检测方法最多只能作为当代检测方法进行。 这种系统完全适合判定心肌损伤，但需要重复取样，通常在入院后3-6小时，以达到足够的临床敏感性以排除心肌梗死。通过POC测量入院时的cTn，实际上在诊断上可能低于单独的入院风险评分。当将超过6小时的取样与基于单一测量的立即出院的可能性或入院后1-3小时内完全诊断分类的可能性进行比较时， 基于中心实验室的hs-cTn检测的优势是明显的，即使有60分钟的周转时间。 入院后1-3小时内的诊断比通过POC检测等待3-6小时更重要，即使POCT全血样本可以使用10-15 min的结果。”

也就是说虽然POCT法检测肌钙蛋白的单次测试有速度优势，但在实践中优势并不明显 ，甚至不如中心实验室大发光，这一点与ESC《非ST段抬高型心肌梗死诊疗指南》中说法接近。

4.5 同样是在2020年，另一篇ESC指南——《急诊科胸痛患者的诊断和危险分层》中也将中心实验室和POCT测肌钙蛋白进行了对比，POCT的优点是能比中心试验室快40分钟出单次结果，而缺点有三：

一是到目前为止，还没有在护理点设备上进行hs-cTn检测的适当验证来证明常规临床使用的合理性。然而，一些即时检测hs-cTnI的方法正处于开发/验证的后期阶段将需要进行大型多中心诊断研究，以确定它们与在自动化平台上运行的经过充分验证的hs-cTn T/I分析的性能。

二是当前的即时检测是非超敏或敏感检测试剂混杂。因此，根据化验具体情况，应在3-6小时内取第二次样品。

三是与中心实验室分析相比，护理点设备的精度较低(标准化程度较低)，错误率较高。

4.6 在2020年的《亚太心脏病学会专家委员会关于评估高灵敏度检测疑似急性冠脉综合征心脏肌钙蛋白T在急诊科的协商一致建议》一文中提到： 一项前瞻性观察性研究评估了罗氏POCT肌钙蛋白试验，在瑞典初级卫生保健中心评估ACS症状患者中的表现。研究报道罗氏POCT TnT检测AMI的敏感性为67%，特异性为98%。作者指出，POCT TnT试验用于排除患者时，遗漏了29%的AMI或 不稳定型心绞痛 患者。因此，在基层医院，即使使用大品牌进口POCT，也会出现较多AMI或UA漏诊。

4.7 2017年IFCC发布的《心脏肌钙蛋白测定:理解分析特征及其对临床护理影响的指南》中也是不信任POCT的灵敏度，文中说：“在今天的临床实践中，用当代和POC测定法来确定cTnI和cTnT的生物学变异是不可能的，因为这些测定法不能可靠地测量健康个体的浓度，而它们在25%的健康个体中只能检测到可测量值。”

我们再看看国内的几篇文章中专家意见。

国内关于POCT法测肌钙蛋白的指南或者专家共识相对较少，但也有一些质量较高的文献可弄参考。

4.8 首先是2021年由中国医师协会检验医师分会心血管专家委员会发布的《心肌肌钙蛋白实验室检测与临床应用中国专家共识》。这篇共识中说：“POCT 心肌肌钙蛋白检测的主要特点是及时、即地，且可由非检验专业人员操作。 需注意绝大多数POCT-cTn 在正常人群中检出率都非常低，且99th URL浓度下 的 CV 较大。根据 2018 版 AMI 通用定义，20% 的cTn水平变化是鉴别急性和慢性心肌损伤的关键， 因此 99th URL 浓度下的总 CV≤20%为临床可接受，如果 CV>20% 则不可接受（容易造成假阴性或假阳性）。 临床应用前，实验室应验证 hs-cTn 测定的 LoB、LoD、 LoQ 和99th URL的CV。”

简单概括一下就是：大多数 POCT法心机肌钙蛋白检测的低值区精密度较差，达不到2018版AMI定义的小于20%要求，需要注意由于CV＞20%导致的假阴性或者假阳性结果。