一个令人激动的消息，就是前两个Car-T（第一个是Kymiriah）获得FDA批准。虽然Kymriah的批准是在B细胞恶性肿瘤中使用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的标志，但实体瘤仍然是一个艰巨的挑战。
六周前，诺华公司（Tisagenlecleucel）成为美国首批获得批准的CAR-T治疗公司。一个简单的原因是，在短短六个月内就完成了三期临床试验，在临床上得到了广泛的应用。在Kymriah治疗的三个月内，在复发或难治的B细胞急性淋巴细胞性白血病（ALL）患者中，约83％的儿童和成人患者观察到完全缓解。许多这些缓解是足够有效的。因此，业界也投以极大关注。截至8月底，风筝医药以117亿美元收购了吉利德科学公司，这一明显迹象表明，公司认为Kymriah的成功将延伸至其他CAR。但是，为了真正超越其作为小生境白血病治疗的作用，CAR-T疗法必须成功规避免疫抑制性肿瘤微环境，解决实体肿瘤的异质性，并掺入适用于肿瘤靶向的更广泛的抗原。
仅用五年时间，诺华公司和宾夕法尼亚大学开始合作开发用于癌症研究治疗的CAR-T疗法。他们的主导产品Kymriah针对B细胞标记CD19，并将4-1BB共刺激结构域结合到CAR中，以增强细胞扩增和持续性。
生成治疗涉及几个步骤：患者血液的白细胞分选，用有丝分裂珠刺激收获的T细胞，用病毒载体转导以整合CAR构建体（包含偶联到细胞内共刺激结构域的scFv抗体结构域），培养和工程化T细胞的扩增和随后的冷冻保存 -整体 通常需要两周的过程。
Kymriah目前的所有患者人数相对较少;诺华估计每年有600名患者有资格接受治疗。几个月后，瑞士制药公司计划在弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的较大指征中申请补充批准。因此，它将跟随风筝/吉利德的脚步，等待FDA11月29日的决定，其中也包括在DLBCL开发的CD19 CAR-T治疗。两家公司都预计，DLBCL市场将比全部市场大十倍。
然而，在CAR-T疗法能够满足更大患者人群的要求之前，大家都在关注，诺华公司从其位于新泽西州莫里斯平原的集中设施中持续为ALL提供CAR-T批次的能力。瑞士制药公司还正在美国建立认证治疗中心网络，培训临床医生使用Kymriah和适当的病人护理。
许多因素可影响CAR-T治疗的效力和质量。这些包括生产过程（例如，CD4 / CD8 T细胞比例，T细胞表型，非转导细胞水平，活化持续时间），转基因构建体（高或低表达，绝缘子等），载体选择逆转录病毒，腺病毒或转座子），CAR设计（例如，scFv亲和力，稳定性和免疫原性，间隔物长度和信号结构域）和输入供体血细胞（例如，起始细胞数量和暴露于不同治疗和调节方案）。
一些团体也在尝试使用用户友好，自动化，封闭的制造设备来生长T细胞的分散式递送模型。一个例子是英国伦敦大学学院的人体试验，目前正在使用Miltenyi Biotec的CliniMACS Prodigy生物反应器来制备单批细胞。
目前，集中制造模式很可能是选择的方法。但是，如果要扩大CAR-T疗法以解决影响数千名患者的固体癌症，那么行业必须确信可以在许多收集，制造和治疗场所实施高度控制的生产过程。
还有时间解决这些问题。到目前为止，对针对各种实体瘤临床测试的22种不同抗原的CAR的临床反应具有相当压倒性。 CAR-T治疗在固体癌症中的低效率的一个原因是细胞需要在肿瘤部位传播并增殖。一旦在质量范围内，T细胞还必须保持其在包含肿瘤相关巨噬细胞，成纤维细胞，调节性T细胞，骨髓源性抑制细胞及其所有抑制效应物的微环境中的杀伤能力。此外，他们必须应对肿瘤细胞异质性，这意味着靶向抗原可能不总是在整个表达。
抗原组织分布，肿瘤成瘾和表面密度均不仅在治疗效果上起作用，而且在“肿瘤脱靶”毒性中起着重要的作用。实体瘤中的大多数抗原倾向于由正常组织共享，这可能引起毒性;此外，T细胞可以与不相关的抗原交叉反应，也会引起毒性。 8月，抗IL6受体单克隆抗体Actemra（托美珠单抗）被批准用于控制T细胞诱导的细胞因子释放综合征;然而，神经毒性和巨噬细胞活化综合征仍然严重到足以使Juno Therapeutic在今年早些时候引起CAR-T项目。
最终，CAR在实体瘤中的潜力的关键将取决于我们重新想象它们的意愿。我们必须扩大我们在通常的candidate外寻求抗原的新抗原靶点，如神经节苷脂和聚糖变体。我们必须通过在同一T细胞上靶向多个具有多个CAR的抗原来抵抗异质性和肿瘤特异性。我们必须通过将CAR-T治疗与其他药物相结合来抵抗免疫抑制和肿瘤微环境：检查点抑制剂，BET溴结构域抑制剂，STING受体激动剂，疫苗和溶瘤病毒。
