肺癌是亚太地区最常见的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的 85%。其中，亚洲肺腺癌患者的 EGFR 突变率为 40-60%。第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）改善了 EGFR 突变 NSCLC 患者的预后，但耐药性仍然是一个巨大的挑战。最近发表的由亚太地区多家知名医院及研究所的多名专家学者共同编写的 Consensus on the lung cancer management after third-generation EGFR-TKI resistance 归纳总结了第三代 EGFR-TKIs 耐药的分类与进展模式、临床检测以及耐药后的治疗策略，为临床实践中对第三代 EGFR-TKIs 耐药的患者提供了标准化管理的参考意见。
图 1. 研究截图
对 EGFR-TKIs 的耐药性可以分为原发性耐药或获得性耐药。文献报道
原发性耐药
占 20～30%。
对 EGFR-TKIs 的耐药可分为原发性耐药和获得性耐药。
原发性耐药是指在初始 EGFR-TKI 治疗后疾病进展（PD）或疾病稳定（SD）持续时间少于 3 个月的肿瘤反应评估；
获得性耐药是指在患者接受 EGFR-TKI 治疗后达到完全缓解（CR）、部分缓解（PR）或 SD 3 个月或更长时间后发生的 PD。
耐药后的进展模式可分为寡进展和广泛进展。在寡进展的情况下，全身治疗仍可控制大多数病灶。因此，局部治疗可用于进一步控制寡进展病灶，潜在地提高临床获益。有证据表明，在具有驱动基因突变的 NSCLC 患者中，寡进展的发生率约为 15%-47%。寡进展的常见部位包括中枢神经系统、肺、淋巴结和骨骼，而肾上腺和肝脏较少受累。相比之下，广泛进展是指跨多个系统的进展，通常不能通过手术或放疗等局部治疗有效控制。
共识
II：
（共识水平：
I；
证据强度：
中等）
第三代 EGFR-TKIs 耐药后的进展模式分为寡进展和广泛进展，寡进展定义为 ≤3 个可进行局部治疗的转移性病灶发生 PD。
根据不同的耐药机制及相应的临床治疗策略，将第三代 EGFR-TKIs 的获得性耐药分为靶向耐药（EGFR 通路依赖性）、靶外耐药（涉及 MET 通路、组织学转化或其他癌基因异常）和未知耐药机制。目前，与奥希替尼相关的耐药机制是所有第三代 EGFR-TKIs 中报告最频繁的，因此本共识以奥希替尼为代表进行阐述。
靶向耐药：
主要包括 C797X、L792X、L718Q 和 S768I 等突变，其中 C797X 突变较为常见；其他罕见的 EGFR 突变包括 L798I、L844V 和 L692V 等。另外，EGFR 扩增也是奥希替尼一线或二线治疗后常见的耐药机制。在相关研究中，奥希替尼一线和二线治疗耐药后 EGFR 扩增的发生率分别为 4%～12% 和 6%～15%。
靶外耐药：
主要包括 MET 通路相关耐药和组织学转化（常见的组织学转化包括鳞状细胞癌和小细胞肺癌 [SCLC] 转化）。有证据表明，奥希替尼一线和二线耐药后，组织学转化的发生率为 2%～15%。目前，组织学转化的具体机制尚未完全阐明。其他癌基因异常：与第三代 EGFR-TKIs 耐药相关的癌基因异常包括驱动基因异常，如 HER2 扩增/突变、KRAS 扩增/突变（如 G12D、G12C）、BRAF 突变（如 V600E）/融合（如 PJA2-BRAF、MKRN1-BRAF）、RET 融合（如 KIF5B-RET、CCDC6-RET）、ALK 融合（如 STRN-ALK、EML4-ALK）和 NTRK 融合（如 MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1）以及其他异常，如 PIK3CA 扩增/突变（如 E545K、E453K）、FGFR 扩增/融合和细胞周期基因异常（如 CDK4/6 突变）等。此外，AXL 过表达近年来已成为一种耐药机制和潜在靶点。这些癌基因异常激活 MAPK 和 PI3K/AKT 通路，导致对奥希替尼的耐药。
未知耐药机制：
尽管对耐药机制的探索不断增加，但在奥希替尼一线治疗进展的病例中，仍有 40%～50% 存在未知耐药因素，在二线治疗进展的病例中，这一比例为 30%～40%，这表明需要进一步研究。
第三代 EGFR-TKIs 获得性耐药的机制分为靶上耐药、靶外耐药和未知耐药机制。
图 2. 三代 EGFR-TKI（奥希替尼）一线（左）及二线耐药（右）机制
第三代 EGFR-TKIs 耐药后的分子检测必要性
在第三代 EGFR-TKIs 进展后进行活检以评估可操作的耐药机制和潜在的组织学转化对指导后续治疗具有重要价值。因此，建议所有对第三代 EGFR-TKIs 耐药的患者，特别是那些广泛进展的患者，进行检测以确定耐药机制，为进一步的临床治疗提供信息。
建议所有对第三代 EGFR-TKIs 耐药的患者进行耐药机制检测，以指导后续临床治疗。
组织学样本对于确定第三代 EGFR-TKIs 的耐药机制至关重要。组织活检不仅有助于进行基因检测以识别耐药后的基因异常，还可以帮助确认组织学转化的存在。先前的发现表明，外周血 ctDNA 样本在检测与组织样本相比的耐药机制类型和敏感性方面具有局限性，因此，对 ctDNA 分析的任何阴性结果都应谨慎解释。
建议优先进行组织活检；如果无法获得组织样本，可以使用液体活检作为替代方案。
第二代测序（NGS）技术可以全面检测 DNA 和 RNA 水平的基因组异常，从而识别广泛谱系的耐药突变基因，以指导后续治疗。因此，建议所有对第三代 EGFR-TKIs 耐药的患者优先进行 NGS 检测。鼓励使用大 panel（≥100 个基因）以探索未知的机制。荧光原位杂交（FISH）是 MET 扩增检测的金标准。NGS 也常用于 MET 扩增检测，当前数据表明，组织 NGS 在此方面与 FISH 表现出良好的一致性。共识建议用于检测 MET 基因扩增的 NGS 方法应充分验证以供临床使用。此外，应加强 MET 过表达的检测以及鼓励 MET 过表达的患者参与临床研究。
首选检测方法是 NGS，应涵盖三类抗性机制；如果 NGS 检测不可用，检测至少应涵盖 EGFR 和 MET 通路异常。MET 扩增应通过 FISH 确认。组织病理学检查应并行进行，以确定是否存在组织学转化和 MET 蛋白过表达。
多项研究表明，与 TKI 单药治疗相比，局部积极治疗（LATs）结合 TKI 治疗可改善寡进展病例的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。选择寡进展病灶的治疗方式时应注意：对于病灶有限的患者，放疗可能是合适的选择；当需要额外的活检进行分子分析时，手术是首选，在这些情况下，手术可以在根除耐药克隆方面发挥作用。
目前有多项评估第三代 EGFR-TKIs 治疗后出现寡进展患者中局部治疗的疗效和安全性的研究正在进行，包括射频消融联合奥希替尼（NCT02759835）、局部治疗联合奥希替尼对比单独奥希替尼治疗（NCT03410043）、立体定向放疗联合阿美替尼对比单独阿美替尼治疗（NCT05800223）、伏美替尼联合放疗（NCT04970693）以及冷冻消融联合特瑞普利单抗（NCT06127303）。这些前瞻性研究的结果将为晚期 NSCLC 中局部治疗的疗效和安全性提供更有力的证据。
对于广泛进展患者，当前指南推荐铂类为基础的双药化疗方案用于后续治疗针对 EGFR-TKI 耐药患者的治疗，mPFS 约为 5 个月。目前正在进行以化疗为基础的联合方案的临床研究探索的方案包括化疗联合免疫检查点抑制剂和抗血管生成药物（如 ORIENT-31 和 ATTLAS 研究），以及化疗联合双特异性抗体（如 MARIPOSA-2 和 HARMONi-A 研究）。尽管上述方案在后续治疗中显示了疗效，但未明确耐药机制，这些基于化疗的方案的安全性和耐受性仍需谨慎考虑。此外，有一项研究表明，当治疗根据进展时识别的耐药机制进行调整时，患者的生存期可能会有所改善。
对于进展较少的患者，建议将第三代 EGFR-TKIs 与局部积极治疗（LAT）结合使用，如放射治疗、手术、射频消融、冷冻消融等。
以 BDTX-1535 为代表的第四代 EGFR-TKIs 也已在第三代 EGFR-TKIs 耐药后出现 C797S 突变的患者中进行了评估。在一项 I 期试验中，BDTX-1535 展示了良好的耐受性和抗肿瘤活性，在奥希替尼治疗后，客观缓解率（ORR）为 55%，疾病控制率（DCR）为 90.9%，11 名携带 C797S 突变的患者中有 8 名表现出反应。此外，其他第四代 TKIs，如 HS-10375 和 BPI-361175 也正在进行临床试验。当前，对于 EGFR-TKIs 耐药的患者，铂类双药化疗仍然是标准方案。
对第三代 EGFR-TKIs 耐药后出现 EGFR 突变或 EGFR 继发扩增的患者，建议优先采用化疗和其他经当地管理批准的方案，可考虑参与临床研究作为一种选择。
MET-TKIs 是针对 MET 酪氨酸激酶的强效、高选择性小分子抑制剂，有几种药物被批准用于治疗 MET 14 号
外显子
跳过突变的 NSCLC，如赛沃替尼、卡马替尼、谷美替尼、伯瑞替尼和特泊替尼等。近年来，多项研究在对奥希替尼产生耐药性后，检查了 MET-TKIs 与奥希替尼联合治疗 MET 基因扩增和/或 MET 蛋白过表达患者的有效性和安全性，这意味着 MET-TKIs 与奥希替尼联合可能克服由 MET 途径异常介导的耐药。此外，针对 MET 的双特异性抗体代表了新兴的新治疗方案，可能提供潜在的策略。
对于第三代 EGFR-TKIs 耐药后 MET 扩增和/或过表达的患者，推荐使用 MET-TKIs 联合奥希替尼的双靶向方案。
表 1. 第三代 EGFR-TKIs 进展的 EGFR 突变转移性 NSCLC 病例临床试验数据汇总
对于 HER2 突变或扩增，可考虑德曲妥珠单抗（T-DXd）；对于 KRAS 突变，可考虑索托拉西布和阿达格拉西布；对于获得性 BRAF 突变，可考虑将 EGFR 抑制剂与 MEK 和/或 BRAF 抑制剂结合；对于 RET/ALK/NTRK 融合，中国的一项多中心、真实世界的研究为普拉替尼提供了数据支持；对于第三代 EGFR-TKIs 耐药后 ALK 融合的患者，一些评估 ALK 抑制剂组合的病例报告显示了初步疗效；此外，一些 NTRK 融合病例的靶向药物，包括拉罗替尼、恩曲替尼和 Loxo-195，已经获得 FDA 批准或在临床研究中显示出有效性。
对于第三代 EGFR-TKIs 耐药后出现驱动基因突变（HER2/KRAS/BRAF/RET/ALK/NTRK 等）的患者，建议接受化疗或参与临床研究。也推荐当地政府批准的其他方案。相应的靶向药物可作为选择。
一项回顾性研究纳入了 67 名在 EGFR-TKIs 治疗耐药后发生 SCLC 转化的患者，其中 33% 接受了奥希替尼治疗，87% 在 SCLC 转化后接受了依托泊苷+铂类（EP）方案，结果显示 ORR 为 54%，mOS 为 10.9 个月。另一项回顾性研究纳入了 48 名患者，其中 79% 接受了 EP 方案，报告的 mOS 为 9 个月。一项单独的回顾性研究报道了 10 名接受 EP 加安罗替尼方案治疗的 SCLC 转化患者，显示 mPFS 为 9 个月，mOS 为 14 个月。其他针对 SCLC 转化的试验正在进行中。对于发生组织学转化为鳞状细胞癌的患者，目前缺乏基于试验的证据，大多数相关研究为病例报告。根据现有证据，对于在对第三代 EGFR-TKIs 产生耐药后发生组织学转化的晚期 NSCLC 病例，建议积极参与临床研究，化疗是一种治疗选择。
共识 XI：
（共识等级：
I；
证据强度：
低）
对于第三代 EGFR-TKIs 耐药后发生组织学转变的患者，建议化疗或参与临床研究。
表 2. 正在进行的 EGFR 突变转移性 NSCLC 第三代 EGFR-TKIs 临床试验汇总
目前没有证据表明 PIK3CA 突变/扩增、FGFR 扩增/融合、细胞周期基因畸变、其他癌基因改变或第三代 EGFR-TKIs 进展后耐药机制未知的病例可以精确治疗 NSCLC。因此，我们建议这些患者接受化疗或参与临床试验。基于临床证据（例如 ORIENT31 和 MARIPOSA-2）和当地法规，可以考虑适当的方案。除了联合治疗方案外，一些新药在包括 ADC 作为单一疗法在内的开发已经显示出有希望的初步结果，更多的临床试验正在进行中。除了上述组合和靶向方案外，处于研发阶段的新药也显示出有希望的初步结果，如 TROP-2 和 HER3 ADC。
对于第三代 EGFR-TKIs 治疗后出现与耐药相关的其他癌基因异常（PIK3CA/FGFR/细胞周期基因等），或耐药机制未知的患者，建议接受化疗或参与临床研究，也建议采用其他经当地给药批准的方案。
