1 月 15 日，诺贝尔化学奖得主 David Baker 教授和他的团队在《Nature》上发表了一项重磅成果。研究发现，利用 AI 从头设计的蛋白质，居然能对抗眼镜蛇、蝰蛇等毒蛇毒液里毒素的致命伤害！这一成果很可能为新一代蛇咬伤治疗方法打下基础。
蛇咬伤一直是被大家忽视，但危害极大的热带疾病。每年，都有超过 10 万人因蛇咬伤失去生命。然而一百多年过去了，蛇咬伤的治疗手段几乎没什么变化。目前，大多数治疗用的是从马、羊血清里提取的抗体。给这些动物反复注射少量毒蛇毒液，它们就会慢慢产生对蛇毒的免疫力，体内也就有了能对抗蛇毒的特异性抗体。不过，这些抗蛇毒血清的安全性和有效性参差不齐，而且必须由专业人员在诊所操作，使用起来很受限制。
2022 年底，David Baker 教授的实验室发布了一个叫 RFdiffusion 的工具，直接颠覆了蛋白设计领域。但当时，团队压根没想着用它来研发蛇咬伤的治疗方法。RFdiffusion 是受到 DALL-E、Midjourney 这些图像生成 AI 工具的启发做出来的，它特别擅长设计能和靶蛋白紧密结合的小蛋白，像那些和癌症、自身免疫性疾病相关的蛋白都不在话下。
Baker 教授实验室的生物化学家 Susana Vázquez Torres 一直关注被忽视疾病的治疗。她就琢磨，RFdiffusion 能不能用来改进蛇咬伤的治疗呢？蛇毒里有好多蛋白质毒素，其中三指毒素（3FTx）毒性超强。它能引发各种严重问题，比如让组织严重受损，抑制烟碱型乙酰胆碱受体，进而产生能致命的神经毒性。α- 神经毒素是三指毒素里很关键的一类，细胞毒素也属于三指毒素家族，它能发挥细胞毒性，破坏磷脂膜稳定，让局部组织受伤。
3FTx结合蛋白的实验表征（来源：Nature）
Vázquez Torres、Baker 教授和团队成员想用 RFdiffusion 设计出 “迷你结合剂”，让它们精准识别并结合毒蛇产生的三种毒素 —— 短链 α- 神经毒素、长链 α- 神经毒素和细胞毒素的关键部位。结果，每种毒素只设计筛选了几十种蛋白质，他们就找到了能和蛇毒毒素紧紧结合的 “迷你结合剂”。Vázquez Torres 忍不住感叹：“这也太神奇了！”
体外及体内疗效（来源：Nature）
后续，研究人员在实验室培养的细胞上做了更多实验，发现这些 “迷你结合剂” 真能中和毒液成分。他们选了两种 “迷你结合剂”，先和靶向毒素混合，再给小鼠注射致死剂量的混合物，小鼠居然没事！在更贴近真实蛇咬伤场景的实验里，给动物注射致命剂量毒素 15 分钟后，再用上这两种 “迷你结合剂”，所有动物都活了下来。Vázquez Torres 兴奋地说：“这可能是我科研生涯里最酷的实验结果了！”
虽说把 AI 设计的蛋白质变成真正有效的蛇咬伤治疗方法还得走很长的路，但这类潜在疗法优点不少。AI 设计的 “迷你结合剂” 稳定性特别好，要是开发成疗法，说不定都不用冷藏保存；而且用工业发酵罐里的细菌就能低成本生产。
不过，Vázquez Torres 他们这次研究针对的毒素，只是毒蛇毒液里的一小部分。Vázquez Torres 认为，以后有效的抗蛇毒疗法，应该是基于 “迷你结合剂” 的鸡尾酒疗法。目前，Baker 教授团队正在研究怎么把 AI 设计的抗蛇毒疗法推进到临床试验阶段。但和癌症、自身免疫性疾病比起来，给这类疾病研究融资难度更大。
这项新研究还有个重大意义，它证明了机器学习能大大加快计算蛋白设计领域的发展。以前，有些难题可能要花几个月、几年才能解决，有的甚至根本做不出来，现在有了 AI，几秒钟就能搞定！
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08393-x
https://www.nature.com/articles/d41586-025-00133-z
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