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mRNA 疫苗抗病毒感染临床进展概览

生物制品圈 · 公众号 · 生物 · 2025-02-14 11:50

正文

摘要：在过去的十年里，mRNA 疫苗的开发取得了显著进展，尤其是在 COVID-19 大流行期间。这篇综合性的综述检查了关键疫苗对新兴 COVID-19 变种的有效性以及提高疫苗有效性的策略。它还探讨了 mRNA 技术在应对其他传染病（如流感、呼吸道合胞病毒、艾滋病病毒、巨细胞病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒、狂犬病病毒和尼帕病毒）方面的多功能性。分析涵盖了 mRNA 疫苗的安全性和临床进展，并评估了其在联合疫苗策略中的潜力。此外，它还涉及了与传递和可扩展性相关的挑战，同时强调了该领域未来发展的机遇。 mRNA 优化、基于生物材料的传递和热稳定性设计方面的最新进展提供了有希望的解决方案。深入了解 mRNA 疫苗技术不断发展的格局至关重要，以最大限度地发挥其在应对多种病毒威胁、推进疫苗学和增强公共卫生未来大流行准备方面的重要作用。

1. 引言

信使RNA（mRNA）在医学研究中的应用可追溯至1961年，当时科学家首次揭示了其在蛋白质合成中的关键作用。1984年，Krieg和Melton在实验室中成功合成功能性mRNA，成为该领域的重要里程碑。20世纪90年代，研究人员开始探索mRNA在癌症和传染病疫苗中的临床前应用。mRNA的独特优势在于其非感染性、非整合性（避免插入突变风险）、高效的胞质翻译能力，以及低成本的生产工艺。然而，mRNA的短半衰期、酶降解敏感性及免疫原性限制了其早期应用。通过化学修饰（如假尿苷替代尿苷）、序列优化及脂质纳米颗粒（LNPs）等递送系统的突破，mRNA疫苗在COVID-19大流行中展现了革命性潜力。

2. COVID-19 mRNA疫苗

Moderna的mRNA-1273和辉瑞/BioNTech的BNT162b2是COVID-19 mRNA疫苗的代表。mRNA-1273在III期试验中显示出94.1%的总体有效性和100%的重症预防率，而BNT162b2的有效性为95%。然而，CureVac的未修饰mRNA疫苗CVnCoV因对变异株效力不足（48.2%）未能成功，第二代疫苗CV2CoV正在研发中。针对奥密克戎等变异株，二价疫苗（如mRNA-1273.214和BNT162b2二价版）显示出更强的中和活性。目前，针对XBB.1.5亚型的更新疫苗已获FDA批准。

图1 mRNA疫苗研发里程碑时间轴

3. COVID-19以外的mRNA疫苗

mRNA技术正扩展至流感、呼吸道合胞病毒（RSV）、HIV、巨细胞病毒（CMV）、埃博拉、寨卡、狂犬病和尼帕病毒等领域。下表总结了相关临床试验进展：

表1 针对病毒感染的mRNA疫苗临床试验（除COVID-19外）

4. 流感病毒mRNA疫苗

mRNA-1010是首个进入III期试验的四价流感疫苗，其针对H1N1、H3N2及B型流感的HA蛋白，显示出优于传统疫苗的免疫原性。此外，多价疫苗（如mRNA-1011/1012）通过纳入更多HA抗原，提供更广泛的保护。Moderna的mRNA-1083联合流感与COVID-19疫苗已进入III期试验，展示了联合疫苗的潜力。

5. 呼吸道合胞病毒mRNA疫苗

mRNA-1345编码RSV预融合F糖蛋白，在老年人群中显示出83.7%的效力，并获FDA突破性疗法认定。目前正在儿童和孕妇中评估其安全性，以避免增强性呼吸道疾病（ERD）风险。

6. HIV mRNA疫苗

mRNA-1644和mRNA-1574通过靶向HIV三聚体蛋白，正在I期试验中探索其诱导广谱中和抗体的能力。尽管HIV疫苗研发复杂，mRNA技术的灵活性为快速迭代提供了可能。

7. 巨细胞病毒mRNA疫苗

mRNA-1647同时靶向CMV五聚体复合物和gB蛋白，II期试验显示其安全性和持久抗体反应。III期试验将进一步验证其在育龄女性中的保护效果。

8. 埃博拉病毒mRNA疫苗

mRNA-1189靶向EBV包膜糖蛋白（gH、gL、gp42、gp220），正在I期试验中评估其预防EBV感染的潜力。

9. 寨卡病毒mRNA疫苗

mRNA-1893在I期试验中诱导了强效中和抗体，目前正在进行II期试验以验证其广泛适用性。

10. 狂犬病毒mRNA疫苗

CureVac的CV7202采用LNP递送系统，在低剂量下即可激发中和抗体，展现了mRNA技术的剂量优势。

11. 尼帕病毒mRNA疫苗

mRNA-1215是首个针对尼帕病毒的mRNA疫苗，其I期试验旨在评估预融合F/G蛋白的安全性和免疫原性。

12. 联合mRNA疫苗

mRNA-1653联合靶向人偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒3型（PIV3）的F蛋白，I期试验显示双价疫苗的安全性和有效性。mRNA-1083联合流感和COVID-19疫苗的III期试验正在进行中。

13. mRNA疫苗的挑战与机遇

挑战：

变异逃逸 ：针对高突变病毒（如HIV、流感）需快速更新抗原设计。
免疫持久性 ：加强针策略和个性化方案可延长保护。
安全性 ：罕见心肌炎、过敏反应与LNP组分相关，需优化递送系统。
储存与分发 ：研发耐高温制剂（如mRNA-1283）和微针贴片技术可提升可及性。

机遇：

通用疫苗 ：多价mRNA疫苗（如广谱流感疫苗）可覆盖多种毒株。
社会接受度 ：通过教育和群体免疫效应降低疫苗犹豫。

14. 结论

mRNA疫苗在COVID-19中的成功验证了其快速响应和高效生产的优势。未来，该技术有望在流感、RSV、HIV等领域实现突破，并通过耐储存制剂缩小全球疫苗分配差距。持续优化递送系统、探索联合疫苗策略，以及应对公众信任问题，将是推动mRNA疫苗广泛应用的关键。

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