骨肉瘤是骨骼系统中最常见的原发性恶性肿瘤，主要发生在儿童和青少年，但其治疗选择和生存率长期未得到改善。为了深入了解骨肉瘤的基因组复杂性和克隆进化，科学家们利用全基因组测序技术揭示了其复杂的结构变异形式，其中染色体破碎是主要的突变过程
【1-2】
。研究表明，染色体破碎在多种癌症类型中普遍存在，并与恶性肿瘤的转化、药物耐药性以及预后相关
【3-4】
。然而，导致骨肉瘤基因组复杂性的机制，以及染色体破碎如何影响肿瘤基因组进化和克隆异质性，仍然是未解之谜。此外，
复杂基因组重排
（
CGRs
）
的存在也提示了可能存在其他驱动肿瘤进化的机制。
近日，来自英国欧洲分子生物学实验室的
Isidro Corte´s-Ciriano
研究团队和伦敦大学癌症研究所病理学研究中心的
Adrienne M. Flanagan
研究团队合作在
Cell
杂志发表题为
Ongoing chromothripsis underpins osteosarcoma genome complexity and clonal evolution
的研究论文，该研究
揭示了持续发生的染色体破碎影响着多种肉瘤和癌症的基因组进化。
首先，研究人员
分析了356个骨肉瘤样本的全基因组测序数据
。研究发现，
74%的骨肉瘤中存在亚克隆染色体破碎事件，表明染色体破碎是骨肉瘤进化的一个持续过程。
研究人员还发现，骨肉瘤的突变负担以小片段突变为主，但kataegis事件在74%的肿瘤中被检测到，表明存在突变积累的爆发。此外，大多数肿瘤表现出细胞周期调控基因的突变，如TP53、RB1和CDKN2A。高级别骨肉瘤
（HGOS）
中全基因组加倍
（WGD）
和CGRs的发生率很高，并且经常伴随着肿瘤抑制基因的丢失和癌基因的扩增。研究人员发现HGOS中存在一种新的染色体破碎机制，称为丢失-易位-扩增
（LTA）
染色体破碎，该机制在约一半的HGOS中介导了肿瘤的快速进化。
接着，研究人员构建了肿瘤系统发育树，以分析染色体破碎事件在克隆和基因组进化中的作用。结果表明，
74%的肿瘤存在共享或私有的染色体破碎事件，这导致了高度不同的核型。
染色体破碎产生的衍生染色体是不稳定的，并且会通过复杂的重排过程不断进化，从而驱动肿瘤内遗传异质性和克隆多样性。
研究人员在其他肉瘤亚型中也发现了低频率的LTA染色体破碎，但在5000多种癌症类型中，包括那些由TP53突变驱动的癌症
（如卵巢癌和食管腺癌）
中未检测到LTA染色体破碎。
研究人员进一步分析了来自5239个TCGA肿瘤的正常细胞对的WGS数据，以研究染色体破碎产生的衍生染色体是否具有基因组不稳定性。结果表明，在染色体破碎或CGRs影响的基因组区域中，存在着持续的基因组不稳定性。在具有复杂片段扩增模式的染色体破碎事件中，衍生染色体更容易获得重排，这导致了更复杂的染色体破碎事件。这些结果表明，衍生染色体的持续基因组不稳定性是广泛存在于人类癌症类型中的一个普遍现象。
此外，研究人员发现，LTA染色体破碎通常由染色体17p上的单个双链断裂触发，导致TP53 的双等位基因失活和癌基因的扩增。在约66%的HGOS中，LTA染色体破碎会导致癌基因的扩增，通常以额外染色体DNA
（ecDNA）
的形式出现。研究人员还发现，在大多数LTA染色体破碎事件中，只有单个TP53等位基因被失活，这可能是由于其他因素，如细胞周期调控基因的突变或染色体易位。
最后，研究人员分析了WGD事件的时间和与肿瘤进化的关系。结果表明，WGD是一种晚期克隆事件，在肿瘤进化中发生在大多数时间点。在大多数情况下，WGD发生在CGRs之后，并且与癌基因的扩增相关。研究人员还发现，基因组杂合子丢失（LOH）是一种早期事件，通常在WGD之前发生。高级别骨肉瘤中LOH的水平与预后相关，LOH水平越高，患者的生存率越低。
图1 全基因组测序揭示染色体破碎支持骨肉瘤基因组复杂性和克隆进化
总之，
该研究揭示了染色体破碎在骨肉瘤发生发展中的重要作用，发现高级别骨肉瘤主要由 LTA染色体破碎机制驱动，并导致肿瘤基因组复杂性和克隆多样性。
此外，研究还发现全基因组 LOH 具有潜在的预后价值，这为骨肉瘤的精准治疗和预后评估提供了新的思路。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.12.005
制版人：十一
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