专家点评Cell Genomics封面论文 | 周钢桥团队发现人类青藏高原适应新基因MCUR1及其“红细胞钝化调节”新机制

点评 | 金力、王久存 （复旦大学）、 程涛、石莉红 （中国医学科学院）

青藏高原平均海拔4000米以上，是世界最高高原，虽然壮丽宏伟、景色优美，但其低压低氧、高寒、强紫外线等极端环境也对人类生存和发展构成了严峻挑战。然而，世居青藏高原的藏族人群经过长期进化，已发展出高原环境生存所需的生理和遗传适应特征，被认为是人类环境适应性进化的一个经典案例。由于青藏高原的特殊战略地位，针对人类高原环境的适应性研究不但具有重要的生物医学意义，也具有十分重要的国防、经济和社会意义。军事医学研究院周钢桥团队长期致力于高原等极端环境下人类遗传适应的分子机制研究。2021年，他们曾在Genome Biology 【1】 发表题为 Characterization of structural variation in Tibetans reveals new evidence of high-altitude adaptation and introgression 的研究论文，采用纳米孔三代测序技术构建了首个群体水平的藏汉人群全基因组结构变异 （Structural variation, SV） 图谱，揭示了多个可能来源于古人类 （如丹尼索瓦人或尼安德特人） 基因组渗入并与高原环境适应能力显著相关的SV及其候选基因。研究成果不但支持了世居藏族人群高原适应的多基因效应假说，也为深入的高海拔适应机制研究提供了宝贵资源。

2025年3月4日，军事医学研究院 周钢桥 团队与国内众多团队合作，在 Cell Genomics 发表了题为 A highland-adaptation variant near MCUR1 reduces its transcription and attenuates erythrogenesis in Tibetans 的封面研究论文 （图1） 。该论文在前期研究基础上，通过对藏汉人群的全基因组测序和自然选择信号的扫描分析， 发现了包括MCUR1在内的一系列新的具有显著正选择信号的候选高海拔适应基因。 进一步建立了造血细胞谱系条件敲除Mcur1基因的小鼠模型，采用单细胞转录组测序 （scRNA-seq） 和系统的功能研究， 首次证明无论在缺氧或常氧条件下，MCUR1缺失可显著抑制红系细胞生成。机制研究揭示，MCUR1缺失可显著降低线粒体的钙离子内流，伴随性增高胞浆内钙离子水平，从而激活CAMKK2激酶，进而通过调控AMPK-mTOR通路抑制红系细胞生成。该研究首次揭示线粒体内膜钙通道成员MCUR1介导的钙离子稳态是红系细胞生成的调控者，合理解释了藏族人群红系细胞生成先天性减少（即“红系细胞生成钝化调节”）的现象，对贫血和缺氧性红细胞增多症等高原相关疾病新的诊治措施的研发具有重要意义。

图1 本文被遴选为当期封面论文。（封面介绍：世居青藏高原的藏族人群是人类适应高海拔的典型例子，但对其遗传适应机制知之甚少。在本期《细胞基因组学》中，平杰等提出了一种“天路”的遗传适应机制，使藏族人通过钝化红细胞生成来征服高原。他们揭示，在自然选择下，藏族人群染色体6p23区域的一个“古老变异”增加到较高频率，并赋予MCUR1等位基因特异性转录调控以钝化红细胞生成反应，从而适应高海拔环境。）

为鉴定藏族人群高原适应相关基因，研究人员首先对近百例藏汉个体进行了全基因组深度测序，随后通过基于“中性理论检验”的系列分子进化分析方法，筛选到可能与高原适应相关的30个最为显著的自然选择信号，进一步通过基因注释定位到43个候选基因。基因集合富集分析显示，这些基因与低氧响应等32个信号转导通路显著相关，其中，钙信号通路的富集最为显著。在钙信号通路基因中，邻近染色体6p23区域的MCUR1基因 （标签优势等位：rs61644582的缺失型[del]等位基因） 在这些新发现的自然选择信号中排名最前。随后，在近1.4万人的藏汉人群公共基因组数据中，成功验证了该6p23区域自然选择信号的普遍真实性。

在人类适应特殊环境的过程中，受到自然选择的优势等位基因既可能源自新生突变，也可能来自于已经存在的古老突变 （Standing variant） 。研究人员采用突变年龄估算方法，推断rs61644582 del等位基因的出现时间约为距今100万年，远早于考古学证据揭示的藏族人群定居青藏高原的起始时间 （距今约8500年） 。这表明，该6p23区域的藏族人群优势等位基因rs61644582 del等位也可能是一个standing variant。值得注意的是，以往已有报道受到自然选择的standing variant的经典案例，例如与菲律宾“海上吉卜赛人”巴瑶族人 （Bajau） 水下深潜 （Deep diving） 适应相关的PDE10A和BDKRB2优势等位基因 【2】 。因此， 本研究发现的与高原环境适应相关的6p23 rs61644582 del等位是受到自然选择的standing variant的又一个典型案例。

研究人员进一步采用基于表达数量性状位点 （eQTL） 的关联分析，揭示6p23信号区域的功能基因可能是邻近的MCUR1基因。该基因编码的MCUR1蛋白是位于线粒体内膜的钙单向转运体 （Mitochondrial calcium uniporter，MCU） 蛋白复合体的一个重要成员。有趣的是，MCU复合体的另一成员——MICU1，此前已被发现是非洲埃塞俄比亚高原人群的候选高原适应基因 【3】 。 这种MCU蛋白复合体的不同成员在不同地区高原环境下各自受到独立自然选择的现象，提示不同种族的高原人群在高原适应过程中存在平行进化的可能性。

进一步研究发现，MCUR1特异高表达于骨髓组织中与红系细胞分化过程相关的细胞群体中，因而提示MCUR1可能在红系细胞生成过程中发挥重要作用。为探索MCUR1基因在高原适应中的生物学功能，研究人员采用CRISPER/Cas9技术构建了造血细胞谱系条件敲除Mcur1基因的小鼠模型，通过单细胞转录组测序、流式细胞分选和系统的功能实验，揭示Mcur1缺失可显著降低造血干祖细胞向红系细胞分化的倾向性。进一步通过人类脐带血和骨髓来源造血细胞模型，证实了MCUR1缺失在低氧或常氧条件下均具有显著减弱红系细胞生成的作用。在分子机制上，研究人员通过系统的生化和细胞生物学实验，进一步证明 MCUR1缺失可显著降低线粒体的Ca ²⁺ 内流，从而伴随性增加胞浆内Ca ²⁺ 水平，进而通过CAMKK2-AMPK-mTOR通路减弱红系细胞的生成。

鉴定受到自然选择的基因组区域的功能性遗传变异，历来是遗传适应研究的重要科学问题。以往曾有少数研究成功鉴定了高原适应基因EPAS1和EGLN1的功能性遗传变异 【4, 5】 。在本研究中，研究人员首先系统预测了6p23区域众多遗传变异位点的潜在功能意义，发现其中有4个变异位于染色质开放区域，并具有潜在的顺式调控基因表达的能力；然而，其中只有遗传变异rs61644582可能影响其与转录因子的结合能力。确实，研究人员通过系列功能实验揭示， rs61644582能以等位特异的方式差异结合转录因子PU.1，进而影响MCUR1的转录水平，因而证实rs61644582是6p23信号区域的功能性遗传变异。

学界早已发现，与移居青藏高原地区的平原汉族人群相比，世居高原的藏族人群在生理上具有相对较低水平的红系细胞相关指数 （如较低的红细胞数量和血红蛋白浓度等） ，被称为藏族人群的“红细胞钝化调节”现象 【5】 。研究人员通过对藏、汉人群的外周血和脐带血样本分析发现，功能性遗传变异rs61644582 del等位或MCUR1的低表达均与较低水平的红系细胞相关指数显著相关。这些结果因而提示， 藏族人群中经过长期自然选择的rs61644582 del等位基因，可通过下调MCUR1的表达减弱红系细胞生成，因而合理的解释了藏族人群“红系细胞生成钝化调节”现象。

图2 本文总体思路及主要结果示意图。

综上所述， 研究人员对藏族人群进行了全基因组范围的高原适应相关区域的自然选择信号扫描，并对其中新发现的候选基因MCUR1进行了详细的功能和分子机制研究，揭示了MCUR1介导的线粒体钙稳态是红系细胞生成过程新的调控机制，合理解释了藏族人群“红系细胞生成钝化调节”现象 （图2） 。本研究发现的其他候选基因同样值得进一步深入研究。后续针对包括MCUR1在内的候选基因的深入研究，将为未来高原疾病新的诊治措施的研发奠定科学基础。

军事医学研究院平杰助理研究员、刘信燚助理研究员、卢一鸣副研究员、权诚助理研究员和樊鹏程博士为本论文的共同第一作者，军事医学研究院周钢桥研究员和张红星研究员为本论文的共同通讯作者。青海大学乌仁塔娜、西藏民族大学康龙丽、昆明理工大学祁学斌、北京大学第三医院魏瑗、中科院昆明动物所宿兵、北京朝阳医院张旸、西藏大学附属阜康医院欧珠罗布等其他合作者也分别对本项研究做出了重要贡献。

专家点评

军事医学研究院周钢桥团队对MCUR1基因跨族群平行进化机制的发现，不仅弥补了高原适应遗传图谱的不足，还提出了三大颠覆性命题：古老变异的“二次觉醒”、趋同进化的“分子博弈”以及自然选择靶向细胞器互作网络。这项研究揭示，百万年前的rs61644582缺失型等位基因在高海拔极端环境中被正向选择，提示了现存的rs61644582遗传变异可能作为“预适应储备库”，帮助人类迅速应对突如其来的环境压力；这一策略与巴瑶族中PDE10A等位基因的“复活”相呼应，挑战了物种适应性进化依赖新突变的传统观念。与此同时，MCUR1与非洲高原人群中的MICU1基因在不同族群中的独立选择，展示了自然选择如何通过不同分子途径实现同一功能模块的趋同进化，提示了“模块化趋同”的新范式。尤其重要的是，该研究首次将“线粒体-胞浆钙稳态”置于自然选择聚光灯下，揭示了细胞器互作网络可能是适应性进化的“隐藏靶标”，创新性地从“基因-通路”二维视角向“基因-细胞器-网络”三维框架转变。上述发现为解密高原适应和人类进化提供了全新思路，也为理解生命与环境博弈的终极规则打开了新维度。

专家点评

军事医学研究院周钢桥团队在 Cell Genomics 发表的研究，通过整合群体遗传学、单细胞组学与功能实验，首次揭示线粒体钙稳态调控基因MCUR1介导的红系生成钝化机制，提出高原适应新理论，为高原适应与红细胞疾病研究开辟了新方向。该研究不仅突破了传统认知，更在高原生物学研究与临床转化间架起桥梁，因而具有突出创新性和潜在应用价值。

传统高原适应研究长期聚焦于HIF-EPO通路的氧气感知机制或血红蛋白氧亲和力调节 （如HBB基因变异） ，而该研究首次发现藏族人群通过MCUR1基因rs61644582位点缺失变异，触发“线粒体钙内流减少→胞浆钙激活CAMKK2-AMPK→抑制mTOR通路→红系祖细胞增殖受限→红系生成"钝化"→避免过度红细胞增生”的独特适应机制。这一发现将钙信号与能量代谢网络引入红细胞发育分化领域，提示高原适应可能存在“双向自平衡逻辑”：既通过HIF通路增强携氧能力，又通过MCUR1通路抑制过度红细胞增生，从而规避血液高黏度引发的血栓风险。

从高原适应进化理论而言，该研究揭示藏族人群存在“主动抑制红系过度增殖”的适应策略，揭示了低氧环境中生理稳态维持的精密调控机制，为解析其他高原族群 （如安第斯人群） 的趋同进化提供了分子线索。同时，MCUR1-CAMKK2-AMPK调控轴可以作为高原红细胞增多症 （HAPC） 的潜在干预靶点。进一步研究这一分子通路在其它高原相关疾病发生中的潜在作用以及对于某些疾病在高原地区疗效的影响也有重要启发。另外，这一通路在造血分化路径中在哪一个阶段启动以及为何在红系相对特异表达也是值得进一步研究的重要科学问题。

总之，此项研究标志着高原生物学与血液学交叉领域的重要突破，其揭示的MCUR1调控网络不仅丰富了红系发育的代谢调控理论，更通过“机制解析-族群进化-临床转化”的多维视角，为人类应对低氧相关健康问题提供了创新理论与干预靶点。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00038-2

制版人： 十一

2. M. A. Ilardo et al. (2018). Physiological and Genetic Adaptations to Diving in Sea Nomads. Cell , 173(3), pp. 569-580. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.054.

3. L. B. Scheinfeldt et al. (2012). Genetic adaptation to high altitude in the Ethiopian highlands. Genome Biol , 13(1), p. R1. doi: 10.1186/gb-2012-13-1-r1.

4. Y. Peng et al. (2011). Genetic variations in tibetan populations and high-altitude adaptation at the himalayas. Mol Biol Evol , 28(2), pp. 1075-1081. doi: 10.1093/molbev/msq290.

5. F. R. Lorenzo et al. (2014). A genetic mechanism for tibetan high-altitude adaptation. Nat Genet , 46(9), pp. 951-956. doi: 10.1038/ng.3067.

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