个体化医疗时代对癌症复发的恐惧

Belinda Thewes, Olga Husson, Hanneke Poort, Jose A.E. Custers, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands
Phyllis N. Butow, The University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia
Sue-Anne McLachlan, St Vincent’s Hospital, Melbourne, and The University of Melbourne, Parkville, Victoria, Australia Judith B. Prins, Radboud University Medical Center, Nijmegen, the Netherlands

本刊负责人：傅小龙 ； 审校：肖慧娟 ；  翻译：王宁薇

摘    要

自 20 世纪 90 年代以来，癌症死亡率已经下降，癌症幸存者数量稳步上升 ^1,2 。近年来，由于对癌症的分子学、遗传学和免疫学基础认识增加和个体化医疗的引入，一些以前致命的癌症在生存方面已经有了重大的进步；然而，新的疗法正在引发关于治疗和随访最佳时间的疑问，并改变着复发风险。尽管新疗法对生存影响的研究备受关注，但迄今为止，很少关注它们对于心理因素的影响，如癌症复发的恐惧（ fear of cancer recurrence, FCR ）。

FCR 最近被定义为“对癌症会复发或进展可能性的恐惧、担心或关心 ” ^3(p3266) ，它是癌症幸存者中最常见的未得到帮助的需求之一 ⁴ 。轻度或短暂的 FCR 是正常的，可以激发适当的健康行为 ^5,6 。然而，病理性的 FCR 特征是持续焦虑，过度的身体检查和 / 或寻求医疗保证，逃避能提醒癌症的东西，产生侵入性的复发想法和图像以及未来规划困难 ^4,7-10 。中至重度的 FCR 影响平均 49％ 的癌症幸存者和高达 70％ 的易复发患者 ^4,7,11 。约 7 ％的患者经历严重和致残的 FCR ⁴ 。重度 FCR 患者表现出痛苦、健康相关生活质量（ health-related quality-of-life, HRQOL ）差、功能障碍和压力 ^4,8,11 。年龄较小和躯体症状是重度 FCR 最一致的预测指标 ^4,8 。迄今为止，治疗类型与疾病严重程度客观指标之间的关系还没有一致的证据 ^4,8,12 ；然而，大多数研究包括那些接受传统疗法的患者。
FCR 的理论模型强调医学调查和暴露于癌症提示的触发作用 ^6,10,13 以及频繁检查、寻求安慰和对疾病长期性信念的持续作用 ^6,10 。而个人因素 —— 例如，心理的脆弱和认知方式 —— 在重度 FCR 的发展和持续中发挥着作用，与新型癌症治疗相关的医源性因素也可能导致 FCR 。更具体地说，延长治疗持续的时间，监测与新疗法相关的复发迹象，以及预测个体治疗反应或复发风险的信息增加，可能促使未来几十年易患 FCR 的病人增加。本评论阐述了这些问题，举例介绍了靶向酪氨酸激酶抑制剂（ targeted tyrosine kinase inhibitors, TKIs ）、肿瘤特异性 DNA 分析和免疫疗法。

TKIs 是靶向治疗的典型代表，因为它们在被引入治疗慢性骨髓性白血病（ chronic myeloid leukemia, CML ） ¹⁴ 和 GI 基质肿瘤（ GI stromal tumors, GIST ） ^15,16 后明显提高了存活率。加上赫赛汀， TKIs 作为新型靶向疗法具有最长的使用史，拥有迄今为止关于如何在临床实践中最佳应用最多的数据。在晚期癌症和 CML 的治疗中，每天口服 TKI （或每天两次）直到患者不耐受或癌症进展。在局部 GIST 中， TKI 治疗（伊马替尼）的推荐持续时间最少为 36 个月 ^17,18 ，对于局部肾细胞癌，舒尼替尼为 12 个月 ¹⁹ 。尽管化疗还需要定期随访，频率取决于风险，由于毒性，它们很少如此长时间持续使用。长期治疗的方案可能是 GIST 和 CML 患者易患 FCR 和其他损害生活质量心理问题的一个原因 ^20,21 。对卫生保健工作者的采访也表明，在经历治疗失败后需要换用另一种 TKI 的 CML 患者，对癌症进展的恐惧更加突出 ²² 。 最近的一项试验表明，伊马替尼可以在具有持续分子反应的 CML 患者中安全停止和重新使用 ²³ ；然而，由于担心失去治疗反应，大约一半（ 49％ ） CML 患者不愿意停用 TKIs ²⁴ 。

在 TKI 治疗期间对于复发或病情发展迹象的监测是定期进行的 —— 约为每季度一次 。 GISTs ^25,26 患者 TKI 治疗后最佳的随访有新出的指南；但因为没有达成共识，所以临床医生之间的差异很常见。最佳随访的不确定性可能进一步促发 FCR 。虽然 TKI 与化疗相比通常不良反应较少， HRQOL 更好，但只依靠 HRQOL 作为功能指标可能会掩盖 FCR 。例如，在接受 GIST 治疗的 86 例患者中，大多数患者报告 HRQOL 良好，但是超过一半（ 52％ ）的患者报告的 FCR 水平高于重度 FCR 的有效界值 ²⁷ 。因此，考虑将 FCR 检测作为临床试验的次要结果很重要。

另外基因组数据可能会改善对 GIST 患者复发或进展风险进行分层，并提供最佳的监测和治疗持续时间相关信息，例如 KIT 的突变分析和 CDKN2A 的丢失或血浆 KIT/ PDGFRA ²⁸ 的测序。这些信息可能有助于减少低风险患者不必要的随访和治疗负担，但这些检测结果的心理影响目前不确定，可能没什么意义，随访频率未经测试，仍需要进行研究。靶向疗法正在迅速发展，新的药物快速进入临床实践 —— 例如，在具有特定分子异常（如上皮生长因子受体突变和间变性淋巴瘤激酶阳性）的非小细胞肺癌患者中。然而，治疗效果的持久性仍然不确定，且在没有更好地了解最佳随访的情况下，定期并长期对复发或进展进行监测。在这种不确定的情况下，在较长一段时间频繁调查，可能会加剧 FCR 。

引入肿瘤特异性 DNA 分析也为 FCR 带来了新的挑战。此外，患者和肿瘤特征，而不是家族史，促使获得癌症患者的种系突变测试 ²⁹ 。患者数量不断增多，将出现一大批复杂的基因组信息，在某些情况下，根据低危基因组特征选择放弃标准治疗。迄今为止，关于以治疗为重点的种系或体细胞突变检测对心理的影响 ^29-32 ，或基因组分析结果如何对复发风险发挥最佳作用的研究相对较少。现有数据是定性或半定量的，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌和黑色素瘤患者。结果表明，体细胞检测通常是高度可接受的，因为它被认为提供了针对性治疗的途径 ^30,31 ；但阴性结果可能会减少希望，因为治疗选择的可能性较小 ^{3 0} 。种系突变检测的阳性结果可能会导致不良心理后果，特别是对于没有家族史的人 ²⁹ 。尽管有越来越多的基因组分析可以用于预测癌症复发的风险 —— 例如， Mammaprint 、 Oncotype DX 、 EndoPredict 、 PAM50 、 Mammostrat— 尚无研究探讨 FCR 和被告知具有基因高复发风险或基于低风险基因谱而放弃标准治疗患者之间的关系 。

在 MINDACT （在淋巴结阴性和 1 - 3 个淋巴结阳性疾病中基因芯片可能可避免化疗）试验中，具有高临床风险但低基因复发风险（ HC-LGR ）的早期乳腺癌女性被随机分为两组，一组根据 70 基因标记检测（ Mammaprint ）放弃化疗，另一组接受化疗，前者 5 年无复发生存率（ 94 .7％ ）比后者（ 96.2％ ）低 1.5％ 。 HC-LGR 患者的可信区间不包括预先指定的非劣效性边界，这表明 HC-LGR 患者可以安全地放弃化疗；然而，大多数早期乳腺癌患者会接受化疗以获得较小的生存获益（ ≤ 1 ％） ^33,34 。在临床试验之外 HC-LGR 患者是否愿意放弃化疗不得而知。在 MINDACT 中没有研究放弃化疗对心理的影响。人们可以推测与接受化疗的患者相比，被随机分配到放弃化疗组的 HC-LGR 患者的 HRQOL 会更好，因为副作用负担降低；但由于生存获益，可能会观察到更高水平的 FCR 。肿瘤特异性 DNA 分析正扩展到其他癌症类型 - 例如，结肠直肠癌 DNA 测序已经确定了复发的体细胞突变基因 ^35,36 。这些肿瘤特异性 DNA 突变可以在大多数转移性癌症患者的外周血无细胞成分中检测到 （循环肿瘤 DNA ），这使得将来可进行非侵入性的分子水平肿瘤鉴定 ³⁶ 。 DNA 特异性突变测试的发展可能会将 FCR 和 MINDACT 中观察到的治疗前基因谱相关问题扩展到其他癌症类型。

免疫治疗是肿瘤学的另一个重大转变，其研究以惊人的速度进行。阻断程序性死亡 1 和程序性死亡配体 -1 免疫检查点的新免疫治疗使晚期黑色素瘤患者的存活期从数月延长到数年 ³⁷ 。在选定的晚期黑色素瘤患者中，依普美单抗治疗后观察到的持久反应已引起一些人提出疑问长时间缓解是否可代表治愈 ³⁸ ；然而，目前选择用免疫治疗的患者中有一半以上没有获益或仅仅经历短暂的反应 ³⁹ 。目前正在研究生物标志物来预测哪些患者在免疫治疗后可以受益并经历持久的反应。尽管有效果，目前还缺乏关于免疫治疗的 HRQOL 数据，其最佳持续时间的证据不足。迄今为止，很少知道哪些患者可以安全地停止治疗。尽管毒性相对较低 ^40,41 ，但是费用高昂的免疫治疗将会产生这些问题的答案，但是到目前为止， FCR 在接受免疫治疗的人群中可能是一个突出的问题，因为以前致命的癌症生存期延长，再加上治疗反应和治疗持续时间的不确定性。过去一年，美国食品和药品管理局批准了五种新的免疫检查点抑制剂用于晚期肺癌、头颈部癌、膀胱癌和肾癌以及霍奇金淋巴瘤中。因此，这些将很快延伸到其他癌症 ³⁹ 。

临床意义

权衡副作用与不确定的益处一直是癌症患者和医生做治疗决策的一部分；然而，增加个体化的分子水平和基因水平肿瘤特征来指导治疗决策对风险评估提出了新的挑战。

FCR 是一个新兴的研究主题，现在有经过验证的工具来评估 FCR （附录表 A1 ，仅在线） ⁴² ，包括一些专门为临床试验开发的工具 ⁴³ 。 虽然新型治疗药物和生物标志物的一些临床试验包括 HRQOL 子研究 — 如 ECOG-COMET 临床试验（ ClinicalTrial.gov 编号： NCT02823652 ） — 迄今为止，还没有包括评估 FCR 的问卷调查。个体化医学可能需要对不确定性更大的容忍度 ⁴⁴ ，但是 FCR 研究主要限于已经用常规癌症疗法和普遍形式癌症治疗的患者 ⁴ ，我们建议未来将 FCR 视为靶向治疗、肿瘤特异性 DNA 分析和免疫治疗试验的次要结果，因为它可以帮助确定与这些治疗相关的晚期效应，并提醒临床医生需要提供预防或治疗措施，以减少 FCR 在可能发生情况下的影响。 FCR 还与调查最佳随访频率以及在个体化医学背景下关于复发风险的决策或医患沟通的研究相关 ⁴⁵ 。

对严重且高度致残性 FCR 的心理干预的几项随机对照试验正在进行或接近完成 ^46-50 ，一项比较两组治疗的随机对照试验已完成 ⁵¹ 。 FCR 新型电子健康治疗方案也在评估中 ^47,52 。 FCR