ADCS 2025｜陈占红教授：从HER2阳性到HER2低表达，新型ADC重塑晚期乳腺癌治疗新格局

陈占红教授：HER2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的2/3，尤其在雌激素受体（ER）阳性肿瘤中更为常见。过去，HER2低表达乳腺癌往往被忽视，抗HER2治疗的重点一直放在识别HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+伴基因扩增）乳腺癌。而随着T-DXd在乳腺癌领域的广泛应用，DESTINY-Breast（DB）系列研究涵盖了HER2阳性和HER2低表达、早期和晚期治疗的全程管理，展现了精准细分HER2表达的巨大临床优势和应用潜力。

DB04研究聚焦于HER2低表达人群，打破了传统治疗中非阳即阴的二分法观念，确立了T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌治疗的新选择。该研究1主要结果显示，T-DXd能够显著改善患者的无进展生存期（PFS），达到10.1个月，其显著的疗效推动了HER2表达分类的更新。
 
DB06研究2则更进一步，聚焦HR+/HER2低表达和HER2超低表达乳腺癌，并将T-DXd的应用扩展至内分泌治疗进展且未经化疗的人群。在2024年ASCO年会上，T-DXd为HR+/HER2低表达晚期乳腺癌患者带来了中位PFS达13.2个月的优异结果，增加了临床对这一类型乳腺癌治疗的信心。
 
基于DB系列研究，HER2低表达定义（HER2 IHC 1+或IHC 2+/ISH-）已被纳入CSCO-BC 2021和CACA-CBCS 2021指南。此外，ESMO转移性乳腺癌在线指南v1.1版（ESMO Metastatic Breast Cancer Living Guidelines, v1.1 May 2023）也建议，对于既往内分泌治疗后PFS较短、疾病侵袭性高的HER2低表达HR阳性患者，应早期关注HER2低表达状态。在CDK4/6抑制剂治疗快速进展的情况下，若患者存在HER2低表达，可考虑转换为新型ADC治疗。2024年CSCO BC指南新增针对HER2低表达患者的章节，并提供了明确的管理建议，均强调了HER2低表达精准识别和检测的重要意义。
 
总之，HER2低表达的精准诊治具有重要意义。这不仅因为新型ADC药物能够针对这一群体产生良好的疗效，从而显著改善患者生存，也因为这一识别为乳腺癌的治疗提供了新的靶点和策略。

陈占红教授：HER2低表达乳腺癌患者的治疗目标，是在追求治愈的同时兼顾生活质量，并积极探索难治人群的治疗策略，以期为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。以下是一些近年来值得关注的研究进展和探索方向。

近年来，新型抗HER2 ADC药物的出现，拓宽了HER2（超）低表达乳腺癌精准治疗的边界。DB06研究2的成果尤为引人瞩目，该研究显示，T-DXd在HER2低表达和超低表达乳腺癌患者中均显示出有效性（HER2-low组PFS：13.2 vs 8.1; HER2-ultralow组PFS：13.2 vs 8.3），为超低表达患者提供了新的治疗选择。同时，DB04/DB06研究的患者报告结局也显示了疗效与安全性之间的良好平衡，进一步印证了T-DXd在HER2低表达乳腺癌治疗中的优势。

此外，T-DXd治疗范围的进一步拓展也是值得关注的重要进展。在正在进行的IIIb期DB15研究（NCT05950945）中，纳入了IHC 0的患者，这不仅进一步扩展了T-DXd在HER2表达谱系下的治疗边界，还补充了T-DXd在CDK4/6抑制剂快速进展的前线数据，为更多患者带来了治疗希望。

在ADC药物序贯治疗方案的优化方面，对于HER2低表达晚期乳腺癌患者，SG和T-DXd是两种备选ADC药物，但其序贯治疗的疗效和最佳顺序尚未明确。一项法国大型真实世界研究3发现，尽管SG和T-DXd药物载荷相同（拓扑异构酶-1抑制剂），在TNBC患者中序贯治疗效果不佳，但有近40%对第一种ADC耐药的患者在换用第二种ADC后实现了疾病控制。这表明部分患者可能通过靶点转换（如从Trop-2到HER2）获益。为验证这些策略的有效性并指导临床实践，需深入理解耐药机制并开展前瞻性临床试验。

联合治疗方案的探索也是当前研究的热点之一。T-DXd联合纳武利尤单抗在HER2低表达乳腺癌初步探索结果显示，客观缓解率（ORR）为37.5%，疾病控制率（DCR）为75.0%，mPFS为6.3个月4。此外，BEGONIA研究也显示，度伐利尤单抗联合T-DXd对HER2低表达/HR-患者具有一定的有效性和安全性。DB08研究正在探索T-DXd联合治疗HER2阳性或低表达乳腺癌的多种模式，不仅考察了ADC药物与内分泌治疗的联合应用，还涵盖了治疗线更早期的治疗策略，为HER2低表达乳腺癌的联合治疗提供了更多思路和选择。

在难治性人群的治疗策略方面，DEBBRAH 研究探索了新型 ADC 在 HER2 低表达伴脑或软脑膜转移患者中的应用，为这类难治性患者带来了新的希望，有望改善这部分患者的预后。

此外，新型ADC药物的研发进展为HER2低表达乳腺癌的治疗注入了新活力。除了T-DXd、Dato-DXd等新药外，国产HER2 ADC如SHR-A1811、RC48、JSKN003、DB-1303，以及TROP2 ADC如SKB264等创新药物的研发，不仅丰富了治疗选择，还为患者提供了更多个体化的治疗方案，有望进一步提升HER2低表达乳腺癌的整体治疗效果。

精准治疗的基础是精准诊断，因此HER2表达检测的进一步细化也是未来发展的关键方向之一。对于反复活检中提示HER2低表达的患者，2024 CSCO BC指南建议可进行T-DXd治疗尝试，但其疗效与多次活检提示HER2阴性、先阴性后转低表达以及先低表达后转成IHC 0的患者之间的差别，仍需进一步探索。未来HER2 IHC 0和1+之间的关系如何处置、界限如何定义、是否要合并，都有可能成为未来临床上关注的重点。传统IHC和ISH方法在检测低表达水平时灵敏度不足，新兴技术如HERmark、AQUA和人工智能辅助诊断有望更敏感地检测HER2表达，提高诊断一致性，确保精准治疗，为HER2低表达乳腺癌的个体化治疗提供更有力的支持。