爱肠速递：2024年12月文献汇总

本期精选6篇在2024年12月份发表的结直肠癌领域文献，部分研究邀请到华中科技大学附属同济医院肿瘤中心邱红教授进行深入解读。

III期KEYNOTE-177研究的结果确立了帕博利珠单抗作为高度微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）的一线标准治疗。KEYNOTE-177研究既往结果显示，帕博利珠单抗相比于化疗±贝伐珠单抗/西妥昔单抗，在统计学方面和临床意义方面均可显著延长MSI-H/dMMR mCRC患者的无进展生存期（PFS）。现继续对该研究>5年的随访结果进行报道。
 
未接受治疗的MSI-H/dMMR mCRC成人患者按照1∶1被随机分配接受帕博利珠单抗治疗（200 mg/每三周）或化疗。被分配接受化疗的患者在中心确认疾病进展后可以转为接受帕博利珠单抗治疗。主要终点为根据RECIST v1.1评估的PFS和总生存期（OS）。次要终点包括缓解持续时间（DOR）和安全性。
 
至数据截止日期（2023年7月17日），中位随访时间为73.3个月（范围，64.9~89.2个月）。共计307例患者被分配接受帕博利珠单抗（n=153）或化疗（n=154）。57例（37.0%）被分配至化疗组的患者根据方案转为接受帕博利珠单抗治疗；39例（25.3%）患者接受了方案外的其他PD-(L)1抑制剂治疗（有效交叉率为62%）。帕博利珠单抗组的中位OS为77.5个月，而化疗组为36.7个月[风险比（HR），0.73；95% CI，0.53~0.99]；两组的5年OS率分别为54.8%和44.2%（图1）。帕博利珠单抗组的中位PFS为16.5个月，化疗组为8.2个月（HR，0.60；95% CI，0.45~0.79）。帕博利珠单抗组的中位DOR为75.4个月（范围，2.3+~80.1+个月），而化疗组为10.6个月（范围，2.8~71.5+个月）。帕博利珠单抗组相比化疗组发生不良事件的患者更少（80% vs. 99%；3~5级，22% vs 67%）。

经过>5年的随访，帕博利珠单抗治疗效果仍然持续。尽管化疗组的有效交叉率达62%，帕博利珠单抗组患者的中位OS仍超过化疗组2倍。帕博利珠单抗依旧是MSI-H/dMMR mCRC的标准治疗。
 
邱红教授：KEYNOTE-177研究5年长期随访结果看到帕博利珠单抗单药组在对照组允许进展后交叉到免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的情况下，仍然在中位OS数值上翻倍，超过一半的患者在>5 年的随访后仍存活，进一步证实MSI-H/dMMR的晚期肠癌患者受益于ICI治疗，同时凸显一线尽早接受ICI治疗的重要性。且相较于化疗，患者对帕博利珠单抗的反应更持久，中位DOR超6年，提示免疫的拖尾效应可使有反应的患者持久获益，此研究奠定了ICI在MSI-H/dMMR的晚期肠癌的一线治疗地位。而MSI-H/dMMR的晚期肠癌正在加速进入免疫治疗2.0时代。Checkmate 8HW[2]是首项对比纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与化疗在MSI-H/dMMR mCRC患者一线治疗疗效的大型、随机对照、Ⅲ期临床研究。双免方案对比化疗显著延长了PFS，死亡或进展风险下降79%（HR 0.21），且在预设的所有亚组均获益，包括BRAF/KRAS/NRAS突变、肝转移等人群，而根据KEYNOTE-177的结果，这些患者单免疫治疗获益相对有限，因此对于此类特殊人群推荐双免疫治疗。且此前在CheckMate 142研究[3]中，双免方案一线治疗的客观缓解率（ORR）达到了71%，更是较帕博利珠单免疫治疗（45.8%）有较高的提升，期待CheckMate 8HW研究数据的进一步更新。可喜的是基于Checkmate 8HW的结果， “双免疫联合疗法”纳武利尤单抗联合伊匹木单抗用于一线治疗MSI-H/dMMR不可切除或转移性结直肠癌患者已在中国获批。因此需要平衡益处和毒性等因素选择双免疫还是单免疫治疗。2025 ASCO GI也将公布Checkmate 8HW单免对比双免的数据，期待结果的发布。同时对于MSI-H/dMMR的局晚肠癌患者双免疫在新辅助治疗的探索包括：NICHE-2研究[4]（纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）、NICHE-3研究[5]（纳武利尤单抗联合Relatlimab）达到了非常理想的主要病理学缓解（MPR）和病理学完全缓解（pCR），这些研究为保留器官策略奠定了基础并期待在更大型的研究中进一步验证。

RECIST可能并不是评估当前系统性治疗反应的最佳方法。在初始不可切除的单一结直肠癌肝脏转移（CRLM）患者中，研究人员对RECIST、形态学缓解和病理学记录的缓解（病理学缓解）进行了评估。
 
该研究纳入了来自Ⅲ期CAIRO5试验的489例患者，这些患者接受了FOLFOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗的治疗。研究人员分析了不同疗效评价方法与所有患者的总生存期（OS）之间的关联，以及与接受了根治性局部治疗的患者的早期复发（<6个月）之间的关系。
 
在总人群中，与无形态学缓解患者相比，次最佳[风险比（HR）1.10，95%置信区间（CI）0.83~1.47]和最佳（HR 0.95，95% CI 0.74~1.22）形态学缓解与OS不相关。与疾病稳定（SD）患者相比，RECIST部分缓解（HR 0.61，95% CI 0.49~0.76）和疾病进展（HR 5.77，95% CI 3.97~8.39）与OS相关。在接受局部治疗的242例患者中，与无形态学缓解患者相比，次最佳（HR 1.22，95% CI 0.76~1.96）和最佳（HR 1.28，95% CI 0.89~1.86）形态学缓解与OS不相关。与SD患者相比，RECIST部分缓解与OS无显著关联（HR 0.73，95% CI 0.52~1.01），而疾病进展则与OS显著相关（HR 19.74，95% CI 5.75~67.78）。与无病理学缓解相比，尽管主要病理学缓解（HR 0.66，95% CI 0.44~0.99）与OS相关，但部分病理缓解（HR 0.82，95% CI 0.57~1.19）与OS无关联。病理学缓解（而非形态学缓解和RECIST）与早期复发显著相关（P < 0.001），在主要病理学缓解的58例患者中有13例（22%）发生早期复发，在部分病理学缓解的61例患者中有29例（48%）发生早期复发，而在无病理学缓解的88例患者中有51例（58%）发生早期复发（图2）。

该研究结果表明，RECIST而非形态学缓解对OS具有预后意义。在适合局部治疗的患者中，RECIST和形态学缓解均与早期复发无关联。病理学缓解虽与早期复发相关，但仅在术后可获得。因此，需要新的术前指标来预测早期复发，防止潜在的无效肝脏手术。

对于错配修复功能正常（pMMR）或微卫星稳定（MSS）的转移性结直肠癌（mCRC），需要探索新的药物组合以克服对免疫检查点抑制剂（ICI）的耐药性。该研究旨在确定前列腺素E2受体EP4亚型拮抗剂Vorbipiprant是否能够将免疫耐药的mCRC转变为对抗PD-1抑制有效的肿瘤。

该项Ⅰb/Ⅱa期前瞻性、开放标签、单臂试验采用了3+3剂量递增和剂量优化设计。共招募28例化疗难治性pMMR/MSS mCRC患者，给予剂量递增的口服Vorbipiprant（30或90或180 mg，每日2次），同时每2周静脉注射抗PD-1抗体Balstilimab（3mg/kg）。主要终点包括安全性和疾病控制率（DCR）。次要终点为客观缓解率（ORR）、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
 
结果显示，未观察到剂量限制性毒性。在28例患者中，有7例（25%）患者经历了严重不良事件，但仅有1例患者被归因于Vorbipiprant，另1例归因于Balstilimab。该试验在队列中实现了50%的疾病控制率（DCR）（表1）。肝转移患者亚组（n = 12）的DCR为25%。该试验的ORR为11%，有3例患者达到部分缓解（中位缓解持续时间：7.4个月）。中位PFS为2.6个月，中位OS为14.2个月。转化性探索分析表明，Vorbipiprant可能增强免疫原性肿瘤患者对抗PD-1治疗的反应。

表1：最佳缓解和DCR情况汇总

Vorbipiprant与PD-1抑制剂（Balstilimab）的组合在难治性pMMR/MSS型 mCRC中表现出充足的活性，值得未来通过临床试验在生物标志物丰富的人群中进一步验证。

邱红教授: 目前正在研究探索新的联合策略以克服pMMR/MSS mCRC对ICI的耐药。这些方法包括将免疫治疗与化疗、放疗、靶向治疗、双特异性抗体、癌症疫苗或肿瘤内治疗相结合。尽管这些组合具有创新性，但在大多数情况下，疗效有限和/或安全性仍然是主要关注点，存在严重的免疫相关不良事件（irAE）的潜在风险，有时甚至可能危及生命。在这些策略中，靶向肿瘤微环境中免疫抑制介质如前列腺素E2（PGE2）的活性是最有希望的方法之一。PGE2受体EP4亚型（EP4）与肿瘤生长、侵袭和转移密切相关，EP4受体阻断有潜力重新激活抗肿瘤免疫而作为靶向免疫调节剂。在临床前研究中，Vorbipiprant成功逆转了小鼠MSS结直肠癌模型对ICI的内在耐药性。这项研究显示，前列腺素E2受体EP4亚型抑制剂联合抗PD-1在MSS、肿瘤突变负荷低且对化疗耐药的mCRC患者中取得了反应。并利用液体活检非侵入性地监测和预测治疗获益，在响应者中观察到基线时的免疫耗竭状态可能通过T细胞激活得到逆转，在治疗2个月后，患者的T细胞招募趋化因子CXCL10水平出现了统计学意义上的增加，与CD8+CD3+细胞的增加相关。并显示免疫富集的MSS肿瘤可能对这种联合治疗产生反应。Vorbipiprant联合抗PD-1治疗可能是一种耐受性良好的免疫治疗基础方案，值得在未来针对分子选择亚群的试验中进行研究。ICI在局晚期直肠癌新辅助治疗上取得了突破，但在mCRC患者的治疗探索一直不甚理想；双免疫检查点抑制剂，联合溶瘤病毒、肠道菌群、化疗或靶向药物、放疗和表观遗传药物、靶向TME中的免疫抑制细胞等治疗pMMR-MSI-L/MSS CRC 的研究等正在积极探索，以期改善这类肠癌对免疫治疗敏感性[8-10]。

该研究呈现了Ⅲ期FOWARC试验的10年随访结果，对mFOLFOX6联合或不联合放疗相比于氟尿嘧啶联合放疗在局部晚期直肠癌患者中的疗效进行了评价。研究共招募了495例年龄在18至75岁之间的Ⅱ~Ⅲ期直肠癌患者并随机分配到3个治疗组：氟尿嘧啶联合放疗、mFOLFOX6联合放疗或单独mFOLFOX6，随后进行手术和辅助化疗。
 
经过10年的中位随访，3组的10年无病生存率（DFS）分别为52.5%、62.6%和60.5%（P = 0.56）（图3）。3组的10年局部区域复发（LR）率分别为10.8%、8.0%和9.6%（P = 0.57），10年总生存率（OS）分别为65.9%、72.3%和73.4%（P = 0.90）。亚组分析确定ypTNM分期是影响DFS、LR和OS预后的显著因素（对应P值分别为P < 0.0001，P < 0.006，P < 0.0001）。达到病理学完全缓解的患者的10年DFS、LR和OS率分别为84.3%、3.0%和92.4%。在长期生存结果中，mFOLFOX6联合放疗或不联合放疗以及氟尿嘧啶联合放疗之间未观察到显著性差异。这些结果表明，新辅助化疗mFOLFOX6可被考虑作为局部晚期直肠癌（LARC）的治疗选择。

FIRE-4.5（AIO KRK0116）随机试验比较了FOLFOXIRI（亚叶酸、氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康）联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗一线治疗BRAF V600E突变型转移性结直肠癌（mCRC）患者的疗效。该研究同时开展了一项前瞻性转化项目，对血浆中的游离循环肿瘤DNA（ctDNA）进行了分析以验证ctDNA分析是否有助于指导临床治疗决策。该研究项目纳入了通过组织学分析检测到BRAF V600E突变的mCRC患者，在基线（治疗前）和治疗期间采集液体活检（LB），采用数字微滴PCR（ddPCR）技术确定BRAF突变，并使用体外诊断（IVD）认证的ONCOBEAM RAS程序分析RAS突变。
 
在基线阶段，66例患者的ctDNA中的BRAF V600E突变可被分析，26%的患者（17/66）未检测到BRAF V600E突变。与检测到ctDNA突变患者相比，这些未检测到突变的患者的无进展生存期（PFS：13.2个月 vs 6.5个月；HR 0.47；P = 0.014）和总生存期（OS：36.8个月 vs 13.2个月；HR 0.35；P = 0.02）显著更长（图4）。对于BRAF突变可被检测到的患者，FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗的PFS（10.4个月 vs 5.7个月；HR 0.4；P = 0.009）和OS（16.6个月 vs 11.6个月；HR 0.5；P = 0.15）方面表现出显著优势，但在治疗BRAF野生型患者方面则未见此优势。
 
后续液体活检来自51例患者，由BRAF V600突变型转变为BRAF V600野生型状态的患者（36%，N = 18）相比于突变等位基因频率稳定或增加的患者（12%，N = 6），PFS（8.6个月vs 2.3个月；P = 0.0002）和OS（17.4个月 vs 5.1个月；P < 0.0001）均显著更佳。这些患者还实现了显著更高的疾病控制率（89% vs 20%；P = 0.008）。总之，通过液体活检评估ctDNA可获得有价值的信息，可能有助于指导BRAF V600E突变mCRC患者的治疗。

邱红教授: FIRE-4.5是在 BRAF V600E 突变型mCRC中进行的第一项旨在比较西妥昔单抗联合三药化疗与贝伐珠单抗联合三联化疗的随机对照研究，此次更新分析了基线和后续治疗期间采集的液体活检与临床特征及疗效的相关性。从技术角度来看，液体活检已经成熟，可以确定 RAS 或 BRAF 基因突变，在肿瘤组织不可用的情况下，液体活检也是替代方法之一。既往文献综述比较基于液体活检或组织的BRAF V600E检测一致性为 80%~100%，在这项研究中基线时进行的液体活检的BRAF V600E突变发生率为74%，包括克隆性肿瘤组成的病灶内和病灶间的空间异质性可能是一种解释；异时性转移的出现，而评估档案组织时，时间异质性可能是一个原因；另一个论点是 ctDNA 释放到循环中的时间可能因转移部位而异。在这项研究中，液体活检和基于组织分析的一致性在肝转移存在时最高 （> 92%），但在腹膜转移时明显较低（60%一致）。ctDNA检测能力对转移部位的依赖性是如何导致的，目前尚不清楚：ctDNA递送机制、与血液系统的连接、肿瘤细胞的数量和位置可能起作用。这项研究也观察到ctDNA监测对靶向联合化疗的疗效具有预测价值。在基线时观察到ctDNA BRAF V600E野生型患者、从 BRAF V600E突变状态转换为 BRAF V600E野生型状态与更好的治疗结果相关。这与近年来大家关注的NEO-RAS现象比较相似，可能与肿瘤细胞在面临选择性压力时，RAS突变和RAS野生型克隆在疾病治疗过程中此消彼长以达到一种平衡共存的方式相关[13]。因此液体活检对于随访、甚至治疗策略均有指导意义。

营养压力是一种使肿瘤细胞逃避免疫系统的机制。精氨酸（ARG）是一种参与免疫调节的氨基酸，有助于调节T淋巴细胞的活性和抗肿瘤反应。肿瘤微环境中ARG缺乏可能会损害T细胞反应，而ARG补充可能促进抗肿瘤免疫活性。在该项随机Ⅱ期CO.26试验的探索性事后分析中，研究了血浆ARG在预测微卫星稳定型难治性转移性结直肠癌（mCRC）患者对免疫检查点抑制剂（ICI）反应中的作用。
 
CO.26研究将难治性mCRC患者随机分配至度伐利尤单抗联合Tremelimumab（D+T）组与最佳支持治疗（BSC）组。血浆ARG浓度通过高效液相色谱-串联质谱法从治疗前的血样中测定。根据中位血浆ARG值将患者划分为高ARG（≥10700 ng/mL）和低ARG（<10700 ng/mL）两组。采用Kaplan-Meier法估计总生存期（OS），并使用Log-rank检验进行比较。Cox比例风险模型用于分析ARG对OS的预后和预测价值。
 
CO.26研究共招募了180例患者，其中161例患者（D+T组114例，BSC组47例）有治疗前血样可用于ARG分析。参与该分析的患者与总研究纳入的患者的基线特征没有显著差异，高ARG与低ARG患者之间也无显著差异。在BSC组，高ARG患者的中位OS为3.09个月，而低ARG患者为4.27个月[单变量HR 0.89（0.49-1.65），P=0.72]。在D+T组，高ARG患者的中位OS为7.62个月，而低ARG患者为5.27个月[单变量HR 0.68（0.48~1.0），P=0.048]（表2）。在高ARG患者中，D+T治疗显著改善了OS[D+T组中位OS为7.62个月，BSC组为3.09个月；HR 0.61（0.37~0.99），P=0.047；交互作用调整后的P=0.042]。在低ARG患者中，D+T治疗未显示OS获益[D+T组中位OS为5.27个月，BSC组为4.27个月；HR 0.87 （0.52~1.46），P=0.61]。

表2：按基线ARG水平中位数进行二分组后的总生存期预测分析

基线检测的血浆高ARG可以预测接受D+T治疗的mCRC患者的OS改善。仍需要进一步研究验证ARG作为生物标志物的有效性。靶向ARG通路的治疗方法可能增强ICI的活性。

本期看点

1、随机Ⅲ期KEYNOTE-177研究的随访结果显示，经过>5年的随访，帕博利珠单抗的治疗效果仍然持续。尽管化疗组的有效交叉率达62%，但帕博利珠单抗组患者的中位OS仍超过化疗组2倍。

2、随机Ⅲ期CAIRO5研究的亚组分析探索了RECIST、形态学和病理学缓解与OS之间的相关性。结果发现RECIST对OS具有预后意义，在适合局部治疗的患者中，RECIST和形态学缓解均与早期复发无关联。而病理学缓解虽与早期复发相关，但仅在术后可获得，未来仍需发掘新的术前指标来预测早期复发。

3、一项Ⅰb/Ⅱa期新药临床试验，旨在探索EP4受体拮抗剂Vorbipiprant是否能够转化“冷肿瘤”使PD-1抑制剂治疗有效，结果提示Vorbipiprant与PD-1抑制剂（Balstilimab）的组合在难治性的pMMR/MSS型mCRC中表现出抗肿瘤活性，值得未来进一步验证。

4、随机Ⅲ期FOWARC研究的随访结果提示，从长期生存看，mFOLFOX6联合放疗或不联合放疗以及氟尿嘧啶联合放疗作为LARC新辅助治疗未观察到显著性差异。提示新辅助化疗mFOLFOX6可以被考虑作为LARC的治疗选择。

5、一项来自随机Ⅱ期FIRE-4.5研究的生物标志物评估，对血浆中的ctDNA进行分析以验证ctDNA是否有助于指导BRAF V600E突变型mCRC的临床治疗决策。结果提示，ctDNA可以帮助监测患者的治疗反应和疾病进展，以指导患者的治疗。

6、一项生物标志物相关的CCTG CO.26研究的事后探索性分析，结果提示基线检测的血浆高ARG可以预测接受度伐利尤单抗联合Tremelimumab治疗的mCRC患者的OS改善，值得进一步的研究来验证其作为ICI疗效预测生物标志物的价值。

2025年1月刊-爱肠速递文献解读幻灯.pdf