抗体药物偶联物（ADC）是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。恩美曲妥珠单抗（T-DM1）是首个靶向HER2治疗的乳腺癌ADC药物，同时也是全球首款获批用于治疗实体瘤的ADC药物。早在2013年，基于III期EMILIA研究[1]，其被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗已经接受过曲妥珠单抗和紫杉醇化疗失败的 HER2 阳性晚期乳腺癌患者（mBC）。后基于2019年发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的KATHERINE试验[2]的初步结果，在同年（2019年）T-DM1获FDA批准用于接受紫杉类和曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后有残留的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗，为全球范围内广泛（晚期、早期）乳腺癌患者带来了治疗曙光。2020年，T-DM1于我国上市，开启了我国乳腺癌的“ADC治疗元年”。
近日，KATHERINE试验的最终结果见刊NEJM，研究结果[3]所提供的长期随访数据，支持了2019年发布的3年初步随访结果，证实了T-DM1是新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的有效辅助治疗措施。基于此，【肿瘤资讯】特此带领读者回顾乳腺癌领域经典研究KATHERINE试验，领略“魔法子弹”T-DM1的风采。
2019年，KATHERINE试验[2]初步结果亮相
图1 KATHERINE试验期中分析结果
KATHERINE试验开展前，学术界已充分认识到对于接受新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，如果在手术中发现有残留浸润性疾病，则疾病复发或死亡的风险高于病理完全缓解（pCR）的患者。如何有效降低这部分患者的复发或死亡风险，成为了学术界亟待攻克的一大难题。
此前两项 3 期试验TH3RESA研究[4-5]、EMILIA研究[1,6]提示，T-DM1可通过靶向过表达HER2受体的细胞而为先前接受过化疗加HER2靶向治疗的转移性乳腺癌患者带来获益。鉴于此，研究者推测它可能对完成以曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后non-pCR的患者有益，KATHERINE试验就此展开。
2019年，KATHERINE试验初步结果（中位随访41个月）表明，在新辅助治疗后存在残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中，相比于标准辅助治疗，T-DM1辅助治疗可显著提高患者的3年无侵袭性疾病生存率（iDFS）（88.3% vs. 77.0%，HR=0.5；95%CI 0.39-0.64；P＜0.0001）；且T-DM1辅助治疗使浸润性乳腺癌或死亡风险比单独使用曲妥珠单抗低 50%，安全性可接受。
然而，KATHERINE试验当时尚未观察到总生存期（OS）的显著提高。
经典再续，KATHERINE试验[3]最终结果汇报
图2 KATHERINE试验最终结果
此次于2025年开年亮相于NEJM的KATHERINE试验经过了长达101个月（8.4年）的中位随访，最终结果提示：
T-DM1组患者的iDFS持续优于曲妥珠单抗组（HR 0.54；95% CI 0.44-0.66），T-DM1 组 7 年iDFS为80.8%，曲妥珠单抗组为67.1%（差异：13.7%）；
图3 KATHERINE试验意向治疗人群（ITT）的iDFS
iDFS定义为从随机分组到首次发生以下事件之一的时间：同侧侵袭性疾病、同侧局部区域侵袭性疾病、对侧侵袭性乳腺癌、远处复发或任何原因死亡
T-DM1 组死亡风险也显著低于曲妥珠单抗组（HR 0.66；95% CI 0.51- 0.87；P=0.003），T-DM1 组 7 年OS率为 89.1%，曲妥珠单抗组为 84.4%（差异：4.7 %）。乳腺癌是死亡的主要原因，T-DM1 组 89 例患者中有 70 例（79%）、曲妥珠单抗组 126 例患者中有 108 例（86%）死于乳腺癌。
图4 KATHERINE试验意向治疗人群（ITT）的OS
OS的探索性分析显示，对于初诊时不可切除的患者，以及接受新辅助治疗后具有可切除病变且伴有腋窝淋巴结阳性的患者（无论为激素受体阴性或激素受体阳性疾病），T-DM1均表现出获益。然而，对于新辅助治疗后具有可切除病变且腋窝淋巴结阴性并伴有激素受体阴性疾病的患者，未观察到显著获益，尽管该亚组中仅发生了少量死亡事件。
在安全性方面，T-DM1组26.1%患者出现3级或以上不良事件，曲妥珠单抗组15.7%患者出现3级或以上不良事件。没有观察到新的安全性问题。
KATHERINE研究最终结果再次证实，与曲妥珠单抗相比，T-DM1 可延长 HER2 阳性早期乳腺癌患者（新辅助治疗后仍有残留浸润性疾病）的OS，并持续改善iDFS。
抗HER2靶向治疗的故事未完待续，新兴ADC药物启新篇
据悉，接受新辅助化疗联合抗HER2靶向治疗的HER2阳性早期乳腺癌患者，根据雌激素受体状态的不同，45%～66%的病例在术后存在残留浸润性疾病，对于这部分non-pCR患者，复发和死亡的风险较高。
KATHERINE试验的积极阳性结果为这部分患者提供了治疗选择。KATHERINE研究第一作者兼通讯作者，来自匹兹堡大学/UPMC希尔曼癌症中心的Charles E. Geyer教授表示：“KATHERINE试验是一项具有里程碑意义的临床试验，研究发T-DM1具有很高的抗肿瘤活性，因此，我们研究结果的报告时间比最终预设的时间要更早。这项研究结果也改变了全球HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗策略”[7]。
“当我开始从事肿瘤学工作时，我们知道某些乳腺癌更具侵袭性，但我们并不知道原因，” Charles E. Geyer说道。“从发现HER2基因扩增及其导致的蛋白过表达作为一个可靶向的致癌基因，到开发针对HER2扩增的药物并在具有里程碑意义的临床试验中评估抗HER2治疗药物，我非常荣幸能成为HER2研究故事的一部分，能够参与到为这种疾病患者制定新兴治疗标准的研究工作中，我感到无比满足，”他强调[7]。
目前，他的研究团队目前正在探索另一种靶向HER2的ADC药物——德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）在患者群体中的有效性，包括 HER2 蛋白表达水平较低且对辅助 T-DM1 的反应不如 HER2 表达高的患者，旨在为更多类型的乳腺癌，特别是HER2低表达乳腺癌提供有效的治疗选择[7]
