中风“急救药”添新证！《柳叶刀》系列三连发，3小时内再灌注，用药效果或更佳

梅斯医学 · 公众号 · 医学 · 2025-02-20 07:50

正文

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急性缺血性卒中约占全部卒中的80%，其治疗关键在于尽早开通阻塞血管，挽救半暗带（梗死灶周围因缺血性损伤而发生功能异常，但尚未死亡的神经细胞）。 Nerinetide是一种用于急性缺血性卒中的神经保护药物 ，其可干扰突触后密度蛋白95（PSD-95），目前认为PSD-95蛋白-蛋白相互作用促发了脑缺血时的兴奋毒性细胞死亡。

近日，权威医学期刊《柳叶刀》（ The Lancet ）及其子刊《柳叶刀-神经学》（ The Lancet Neurology ）连发3篇nerinetide相关研究，从三篇研究的结果来看， 症状发作后3小时内接受静脉溶栓和/或血管内血栓切除术的急性缺血性卒中患者或可从nerinetide治疗中获益，且未增加不良事件发生率。 需要说明的是，由于nerinetide获益的结论来源于随机对照研究的亚组结果，以及荟萃分析结果，因此，这一结论仍有待在未来进一步明确。

随机对照试验：症状发作后3小时内接受再灌注治疗的急性缺血性卒中患者或可从nerinetide中获益

发表于 The Lancet 的FRONTIER试验探索了在3小时的窗口期内，由医务人员在现场给予急性缺血性卒中患者nerinetide治疗的疗效和安全性，结果显示，院前给予nerinetide并未改善所有疑似缺血性卒中患者的神经功能结局，但nerinetide可能有益于症状发作后3小时内接受再灌注治疗的急性缺血性卒中患者，有待在未来的相关试验中进一步证实。

截图来源： The Lancet

FRONTIER试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入了年龄40~95岁、疑似严重卒中发作3小时以内的患者507例（63%为急性缺血性卒中、18%为颅内出血、9%为短暂性脑缺血发作、10%为卒中样疾病）。

研究人员将患者以1：1的比例随机分配接受静脉输注nerinetide（2.6 mg/kg，254例）或安慰剂（253例），相较而言，nerinetide组患者卒中病情更为严重。所有患者自症状发作到开始治疗的中位时间为64分钟，研究结果显示：

第90天时，nerinetide组和安慰剂组分别有57%（145/254）和58%（147/253）达到了预先设定的良好功能结局（90天改良Rankin量表评分改善）（aOR=1.05，95%CI：0.73~1.51；aRR=1.04，95%CI：0.85~1.25）；
症状发作后3小时内接受再灌注治疗（静脉溶栓和/或血管内血栓切除）的患者中，使用nerinetide（在静脉溶栓之前用药）与患者功能结局改善相关 （aOR=1.84，95%CI：1.03~3.28；aRR=1.29，95%CI：1.01~1.65）；
在出血性卒中或未接受再灌注治疗的急性缺血性卒中患者中，使用nerinetide并未给患者带来明显获益。
研究未发现相关安全性问题。

随机对照试验： Nerinetide未改善症状发作后12小时内接受再灌注的急性缺血性卒中患者预后，但也未增加不良事件的发生率

此前的ESCAPE-NA 1试验结果表明，在大血管闭塞的急性缺血性卒中、接受血管内血栓切除术患者中，nerinetide与未接受静脉溶栓药物治疗的亚组患者功能结局改善（90天改良Rankin量表评分0~2分）相关，但接受静脉溶栓药物治疗的患者功能结局并未改善，可能原因在于超过半数患者是在静脉溶栓后给予nerinetide，产生的纤溶酶可能会切割nerinetide肽，导致疗效降低等问题。

因此，相关研究人员开展了进一步研究，以明确在无静脉溶栓药物治疗前提下，nerinetide可带来的临床获益情况。该研究结果发表于 The Lancet ，结果表明， nerinetide并未改善症状发作后12小时急性缺血性卒中患者的预后，但其与过多的不良事件发生无关，未来仍需进一步明确nerinetide用药的最理想时机，以及在当前再灌注治疗条件下可能受益于 nerinetide 的亚组患者。

截图来源： The Lancet

这是一项在全球多个国家的77家医学中心开展的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入症状发作后12小时内的前循环大血管闭塞的急性缺血性卒中患者850例，所有入组患者均符合：1）年龄≥18岁；2）属于致残性缺血性卒中[基线时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分＞5分]；3）卒中发作前独自在社区内生活（Barthel指数评分＞90分）；4）Alberta卒中早期CT（ASPECTS）评分＞4分；5）未接受纤溶酶原激活剂治疗。

研究人员将患者以1：1的比例分配静脉输注nerinetide（单次剂量2.6 mg/kg，最大剂量270 mg，454例）或安慰剂（生理盐水，396例）。所有患者均接受了血管内血栓切除术。近半数患者在发作后4.5小时内接受nerinetide治疗。

研究结果显示，治疗第90天时，nerinetide组和安慰剂组达到90天改良Rankin量表评分0~2分的患者比例分别为45%（206/454）和46%（181/396），两组相比无显著统计学意义（OR=0.97，95%CI：0.72~1.30， P =0.82）。两组不良反应发生率相似。

荟萃分析：Nerinetide可使更多症状发作后3小时内接受静脉溶栓和/或血管内血栓切除术治疗的急性缺血性卒中患者获益

动物研究试验发现，在缺血发作3小时内和缺血再灌注时给予nerinetide疗效最佳，但多数研究招募的患者时间窗为12小时，并非试验最初计划的3小时时间窗。因此，发表于 The Lancet Neurology 的荟萃分析关注在3小时治疗窗口内入组并选择再灌注的急性缺血性卒中患者（与动物研究的情况相符），纳入了ESCAPE-NA 1、ESCAPENEXT和FRONTIER试验中符合条件的对应患者数据。该荟萃分析发现， n erinetide可使更多症状发作后3小时内接受静脉溶栓和/或血管内血栓切除术治疗的急性缺血性卒中患者获益，且未增加不良事件发生率。

截图来源： The Lancet Neurology

该荟萃分析纳入了急性缺血性卒中发作后3小时入组，接受nerinetide（ 389例）或安慰剂（ 301例）治疗并接受静脉溶栓和/或血管内血栓切除术的患者690例。690例患者中，53%为男性、47%为女性，中位年龄76岁，中位NIHSSP评分17分。

研究主要终点为第90天缓解患者数量，定义为各试验预设的主要终点中达到有利结局的患者数量。研究结果显示，第90天时， nerinetide组和安慰剂组分别有56%（216/389）和48%（144/301）的患者达到缓解 （aOR=1.48，95%CI：1.07~2.06， P =0.017）；nerinetide组和安慰剂组分别有16%（62/389）和18%（55/301）患者死亡（aOR=0.81，95%CI：0.53~1.24， P =0.34）。两组均未发现安全性问题。

小结

综上所述，上述相关研究关于nerinetide获益的结论来源于随机对照研究的亚组结果，以及荟萃分析结果。因此， 未来需开展进一步研究来证实，nerinetide是否可使症状发作后3小时内接受静脉溶栓和/或血管内血栓切除术的急性缺血性卒中患者获益。 《柳叶刀》发表的同期社论指出，在急性缺血性卒中治疗领域，将极早期神经保护治疗与静脉溶栓和/血管内血栓切除术相结合，或将成为下一个获得突破性进展的前沿方向。

参考资料

[1] Tymianski M, Hill MD, Goyal M, et al. Safety and efficacy of nerinetide in patients with acute ischaemic stroke enrolled in the early window: a post-hoc meta-analysis of individual patient data from three randomised trials. Lancet Neurol. 2025 Feb 4:S1474-4422(24)00515-5. doi: 10.1016/S1474-4422(24)00515-5. Epub ahead of print. PMID: 39956129.

[2] Christenson J, Hill MD, Swartz RH, et al. Efficacy and safety of intravenous nerinetide initiated by paramedics in the field for acute cerebral ischaemia within 3 h of symptom onset (FRONTIER): a phase 2, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. Lancet. 2025 Feb 15;405(10478):571-582. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00193-X.

[3] Hill MD, Goyal M, Demchuk AM, et al. Efficacy and safety of nerinetide in acute ischaemic stroke in patients undergoing endovascular thrombectomy without previous thrombolysis (ESCAPE-NEXT): a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2025 Feb 15;405(10478):560-570. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00194-1.

撰文 | 医学新视点

编辑 | 阿拉斯加宝

中风“急救药”添新证！《柳叶刀》系列三连发，3小时内再灌注，用药效果或更佳

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