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安慰剂“杀疯”了？CNS研发药企众生相

药渡 · 公众号 · 药品 · 2025-03-06 07:30

正文

2025年3月3日，CNS研发药企的“黑色星期一”。

Biohaven、Neumora、Lexicon三家药企同日宣布临床失败或调整。Biohaven当日股价下跌13.77%、Neumora股价下跌9.94%、Lexicon股价下跌58.17%。

股价的集体下跌，反映了市场与药企的博弈，治疗药物与安慰剂的厮杀。行业集体面临的深层困局得以浮现——

当安慰剂组展现出堪比治疗药物的镇痛、抗躁狂或是抗抑郁效果时，人类对脑疾病机制的理解是否仍停留在盲人摸象阶段？

Biohaven：折戟沉沙

2025年3月3日，Biohaven宣布其钾离子通道激活剂BHV-7000，在用于急性治疗双相障碍I型躁狂发作的II/III期临床研究中，未达主要终点。

据悉，本次研究共纳入患者 256名，随机接受每日一次BHV-7000或安慰剂治疗，持续3周。主要终点为杨氏躁狂评定量表（Young Mania，YMRS）的评分改善。

YMRS是目前常用的双相障碍评估量表，主要作用为评估躁狂症状的严重程度，表格内容涵盖情绪高涨、活动增多、性欲增强等11个项目，总分越高，症状越重。

结果显示，治疗组与安慰剂组在YMRS评分改善上无统计学差异。不过，安全性良好，未出现剂量限制性毒性或严重的中枢神经系统不良事件。详细数据拟于近期学术会议公布。

双相障碍，是一种既有狂躁症发作又有抑郁症发作的常见精神疾病。根据美国精神疾病诊断和统计手册第五版（DSM-5）分类，该疾病有I型、II型、环性心境障碍等五大类型。

双相障碍I型表示存在至少1次躁狂发作，据不完统计，此类患者一生中约40%的时间处于抑郁相，15%的时间处于躁狂相。目前，该疾病病因尚不清楚。

至于BHV-7000，是一种Kv7.2/7.3钾通道选择性激活剂。Kv7.2/7.3钾通道是电压门控钾离子通道（Kv通道）的一种亚型，主要在中枢神经系统和外周神经系统中表达。

理论上，激活Kv7.2/7.3钾通道，可帮助维持神经元膜电位稳定，减少神经元的过度兴奋性，以此来治疗双相障碍。目前，该靶点尚无药物获批。

此次 BHV-7000临床失败，意味着双相障碍狂躁发病的机制复杂性远超预期，通过激活Kv7.2/7.3钾通道，抑制神经元过度兴奋的治疗方案有待验证。当然，临床试验设计、受试者人群筛选与数量都可能影响试验结果，需等到完整数据读出。

目前，BHV-7000还开展了癫痫和抑郁症相关的临床研究。

Neumora：重蹈覆辙

2025年3月3 日，Neumora宣布调整其新型κ阿片受体（KOR）拮抗剂navacaprant的临床试验策略，恢复两项已暂停的III期重度抑郁（MDD）研究，暂停一项II期双相障碍研究。

恢复的两项MDD研究，分别为KOASTAL-2与KOASTAL-3研究。今年1月，navacaprant在同系列的KOASTAL-1研究中，未达到主要终点和关键次要终点。

KOASTAL-1纳入患者383名，其中男女比为172（男）：211（女）。主要终点为治疗第6周时，蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（ MADRS）总分较基线的变化情况；次要终点为斯奈思-汉密尔顿快感量表（SHAPS）的评分改善。

结果显示，治疗组与安慰剂组MADRS总分相对于基线均降低12.9（p = 0.993），SHAPS评分分别降低了-5.8（治疗组）和-5.5分（安慰剂组）（p = 0.648）。

其中，在女性受试群体中，治疗组与安慰剂组MADRS总分分别降低了-14.0和-11.4（p=0.072），SHAPS评分分别降低了-7.2（治疗组）和5.5分（安慰剂组）（p = 0.015）。而男性群体中两组并未表现出统计学差异。

故，性别差异值得关注。而KOASTAL-2、KOASTAL-3两项研究与KOASTAL-1为重复研究，只是前两项研究中心包含更广。

根据Neumora官网公示，双相障碍研究暂停后，navacaprant的在研适应症变仅剩MDD。

对此，Neumora决定吸取KOASTAL-1的失败经验，增加独立审查机制（SAFER）及筛查工具，确保入组患者符合标准并排除重复参与临床试验者。

Lexicon：破釜沉舟

2025年3月3日，Lexicon宣布其AAK1抑制剂pilavapadin，在用于治疗中重度糖尿病周围神经痛（DPNP）的IIb期PROGRESS研究中，未达主要终点。

PROGRESS研究共纳入患者496名，随机分配到四个治疗组：10mg每日一次、20mg每日一次、20mg给药7天后转为10mg，或安慰剂。主要终点为，从基线到第8周的平均每日疼痛评分（ADPS）变化。

值得一提的是，该项研究允许患者继续使用一种稳定的DPNP治疗药物（例如加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀），无需停药。

结果显示，在治疗8周时，10 mg每日一次剂量组ADPS评分较基线降低1.74分，显著优于安慰剂组的1.31分，且早期即与安慰剂组拉开临床意义差距。

而20 mg剂量组（含逐步减量方案）疗效未显著优于安慰剂（ADPS降幅1.38 vs 1.31），导致主要终点未达统计学差异（p=0.11）。

安全性方面，10 mg组不良事件（AE）以轻中度为主，且头晕和恶心发生率较20 mg组降低50%。

因此，Lexicon选定10 mg每日一次剂量组为最优剂量组，并将其推进至临床三期。

值得一提的事， PROGRESS研究主要终点要求验证"所有剂量组均优于安慰剂"，而20mg组失败导致整体信号链断裂。类比：考试总分=数学+语文，即使数学满分但语文不及格，总分仍不合格，所以研究算作失败。

对此，Lexicon解释称，若仅评估10毫克单组数据，结果将呈现显著性。详细数据计划在近期医学会议上公布。

此外，本次研究中有一项关键数据需要注意，即“有多少患者正在进行背景治疗 ”，这一部分患者对最终临床数据的影响几何？

小结

临床试验的集中溃败，三家药企表现大相径庭。 Neumora 集中资源，优化患者分层的精细，继续攻克已经失败的MDD适应症；Lexicon 剂量爬坡存在不可忽视的疑虑，却执意将药物送至临床三期。

在CNS这片机制混沌的“暗黑森林”里，单纯依赖量表评分与剂量递增的传统开发范式已危机四伏。

想要探索出更高效、稳定的临床试验方案，那这些“失败”定是代价之一。