【招募患者】SHR1459在复发难治B细胞淋巴瘤患者中的耐受性与药代动力学I期临床研究.docx

1. 试验药物简介

SHR1459是 BTK抑制剂。

本试验适应症是 复发/难治B细胞淋巴瘤 。

2. 试验目的

评估SHR1459单药口服给药在复发/难治B细胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。确定SHR1459在复发/难治B细胞淋巴瘤患者中的药代动力学；初步评估SHR1459在部分瘤种中的有效性 评估SHR1459对外周血单个核细胞（PBMCs）中BTK的抑制程度；探索药物谷浓度与疗效之间的相关性。

3. 试验设计

试验分类：安全性和有效性

试验分期： I 期

设计类型：单臂试验

. 随机化： 非随机化

盲法： 开放

试验范围：国内试验

入组人数： 90

4. 入选标准

1. 年龄 18-75 周岁，性别不限；

2.ECOG 体能状态（ PerformanceStatus [PS] ）必须为 0 或 1 分；

3. 预期寿命≥ 12 周；

4. 患有组织学或细胞学确诊的成熟 B 细胞淋巴瘤，包括慢性淋巴细胞白血病 / 小细胞淋巴瘤（ CLL/SLL ）、套细胞淋巴瘤（ MCL ）、滤泡性淋巴瘤（ FL ）、边缘区淋巴瘤（ MZL ）、华氏巨球蛋白血症（ WM ）和非生发中心型弥漫大 B 细胞性淋巴瘤（ Non-GCB DLBCL ）；

5. 对于弥漫大 B 细胞性淋巴瘤受试者，需提供经免疫组化检测确定的分子分型结果（生发中心型或非生发中心型）；

6. 对于华氏巨球蛋白血症（ WM ），需提供病理报告，经由主要研究者审阅后确认入组；

7. 接受过≥ 1 次既往抗肿瘤治疗，当前没有标准治疗方案可用；

8. 具有可测量病灶（对于 SLL 、 MCL 、 FL 、 DLBCL ，要求淋巴结病灶任一长径＞ 1.5 cm 或结外病灶任一长径＞ 1.0cm ；对于 CLL ，外周血白血病细胞≥ 5.0 × 109/L ；对于 WM ， IgM ﹥ 2 × ULN ）；

9. 符合治疗指征： CLL/SLL ：符合 IWCLL2008 指南的治疗指征要求，详见附录二 WM ：符合 7th IWWM 治疗推荐指南的治疗指征研究，详见附录三

10. 骨髓功能基本正常（筛查前 14 天内未输血、未使用 G-CSF 、未使用药物纠正），包括： ANC ≥ 1.0 × 109/L(CLL/SLL 、 MCL 、 MZL 、 FL 、 DLBCL 受试者如伴骨髓侵润者则需≥ 0.5 × 109/L) ； 血小板计数≥ 75 × 109/L(CLL/SLL 、 MCL 、 MZL 、 FL 、 DLBCL 受试者如伴骨髓侵润者则需≥ 50 × 109/L) ； Hgb ≥ 8.0 g/dL （ WM 受试者、 CLL 受试者伴骨髓侵润者则需≥ 7.0 g/dL ）。

11. 肾功能基本正常，包括： 血清肌酐≤ 1.5 ×正常参考值上限 (ULN) 或估计肌酐清除率≥ 60 mL/min （按实地测量中心的计算标准）。

12. 肝功能基本正常： 血清总胆红素≤ 1.5 × ULN （除非有证据表明受试者患有 Gilbert 综合征，则≤ 3.0 × ULN ）；谷草转氨酶（ AST ）和谷丙转氨酶（ ALT ）≤ 2.5 × ULN; （≤ 5.0 × ULN ，如果有肿瘤继发性的改变影响到肝脏）；

13. 有怀孕可能的女性受试者必须在首次用药前 7 天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和研究药物末次给药后 90 天内采用高效方法避孕。对于伴侣为有怀孕可能的女性的男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究期间和研究药物末次给药后 90 天内采用高效方法避孕；

14. 受试者在首次给药前已经从末次治疗的毒性效应中恢复（ CTCAE ≤ 1 级），脱发除外。

15. 受试者亲自签署了知情同意书并标明签名日期，以示受试者已经充分知晓本临床试验与其相关的所有情况。

16. 受试者愿意而且能够遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它的临床试验步骤。

5. 排除标准

1. 曾接受过具有相同机制化合物（ BTK 抑制剂）的治疗；

2. 伴有淋巴瘤中枢神经系统浸润；

3. 既往接受过器官移植或异基因造血干细胞移植；

4. 签署知情前 4 周内曾接受大型手术或发生严重创伤；

5. 首剂研究药物给药前 4 周内接受过抗肿瘤治疗（包括化疗、放疗、免疫治疗、靶向治疗、中药或其它临床研究治疗）；首剂研究药物给药前 7 天内接受类固醇激素（剂量相当于泼尼松＞ 20mg ）抗肿瘤治疗；

6. 首次研究药物给药前 4 周内或研究期间需要接受华法林或维生素 K 拮抗剂等抗凝治疗，或存在出血倾向或凝血障碍；

7. 已知患有活动性乙型或丙型肝炎感染者（乙肝： HBV-DNA ≥ 500IU/mL ；丙肝： HCV RNA 阳性且肝功能异常）；

8. 已知患有人类免疫缺陷病毒（ HIV ）感染；

9. 首剂研究药物给药前 2 周内有活动性感染；

10. 进入研究前 6 个月内发生以下任何情况：明显的心脏疾病，如充血性心力衰竭（ NYHA III 或 IV 级心衰）、心肌梗死，不稳定型心绞痛；明显的心电图异常，如任何级别的房颤， II 度 II 型房室传导阻滞或 III 度房室传导阻滞或 QTcF 间期（ 3 次均值）＞ 470 msec （女性）或＞ 450 msec （男生）；其他的尚未得到控制的症状性心律失常；

11. 进入研究前 6 个月内发生过脑血管意外，短暂性脑缺血发作。

12. 进入研究时存在其他恶性肿瘤史。进行了可能的治愈性治疗且自治疗开始后 5 年内无疾病复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其它原位癌的患者除外；

13. 受试者有其他严重 / 重度急性或慢性疾病或精神疾病，包括近期（过去 1 年内）或当前的自杀意念或行为，或有可能会增加参与研究或试验用药品管理相关风险、可能干扰对研究结果的解释或干扰研究者判断的实验室异常；

14. 受试者为与本临床试验直接有关的研究中心工作人员或其家属，或者虽然与本试验无直接关系但为本试验研究者的下属，或者受雇于申办方的、与本试验直接相关的工作人员；

15. 孕妇，哺乳期妇女，准备怀孕的妇女；

16. 受试者无法吞咽，或有处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、已知的憩室病或曾接受胃切除术或胃束带。但曾接受质子泵抑制剂治疗的胃食管反流病是允许的（如果没有药物相互作用的可能性）；

17. 经研究者判断，患者可能有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如其他的严重疾病或严重的实验室检查异常或伴有其他会影响到受试者的安全，或试验资料及样品收集的家庭或社会等因素。

6. 主要研究者信息