尽管医药学领域近年来已经取得显著进展，但创新药物的研发仍是一项极具挑战性的冒险，遵循着业界公认的“双十定律”，即耗时通常超过十年，且成本投入需达到十亿美元。然而，即便在这样的高昂投入与时间跨度下，仅有约10%的新药能够成功进入临床试验阶段，而最终能够实现上市的药物更是屈指可数，成功率可能不足1%。
但失败的临床研究并非毫无价值，它们为后来者提供了宝贵的数据和经验。每一次失败都可能揭示出新的生物标志物、潜在的药物靶点或更有效的治疗方法。因此，尽管创新药研发的道路上布满荆棘，但每一步的探索都是对人类健康事业的贡献，每一次尝试都可能为未来的医学突破奠定基础。
回顾2024年度新药研发历程，既有喜悦成果，亦伴随着挑战与艰辛。默沙东终止开发抗TIGIT抗体和抗LAG-3抗体，吉利德遗憾剔除抗CD47单抗管线，辉瑞因杜氏肌营养不良症基因疗法临床失败被迫裁员，康宁杰瑞因PD-L1/CTLA-4双抗临床失利股价跳水……这些挫折尽管为药企带来了前所未有的压力，但也促使同行者深刻反思并重新审视研发过程，有望促进细分领域新药研发的进展。
戈沙妥珠单抗（Trodelvy）是全球首个获批上市的Trop-2 ADC药物，由吉利德斥资210亿美元收购Immunomedics获得。得益于优秀的临床疗效以及新适应症的获批，戈沙妥珠单抗全球销售额在上市后的第三年（2023年）便首次突破10亿美元。就在业内对这款重磅药物继续抱有较高市场期待时，其却在2024年接连折戟了两项临床研究。
2024年1月，吉利德宣布戈沙妥珠单抗对比多西他赛用于经铂类化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的转移性或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的III期临床试验EVOKE-01研究（n=603）未达到总生存期（OS）这一主要终点。这是继第一三共的Dato-DXd 公布TROPION-Lung01研究数据之后，又一项TROP2 ADC在后线NSCLC的III期研究结果。
在2024年ASCO年会上公布的结果显示，相较于多西他赛，戈沙妥珠单抗组整体人群的OS略有延长（11.1个月vs 9.8个月），但未达到统计学显著性（HR=0.84，p=0.0534），仅在针对既往免疫治疗失败患者的事后分析中体现出有3个月的中位OS延长，EVOKE-01研究因此宣告失败。
但这并不意味着戈沙妥珠单抗失守NSCLC领域，其目前还在开展两项临床试验，分别是联合帕博利珠单抗±化疗一线治疗晚期或转移性NSCLC患者的EVOKE-02研究，以及联合帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 TPS≥50%的转移性NSCLC患者的EVOKE-03研究。
无独有偶，2024年5月，吉利德宣布戈沙妥珠单抗对比化疗（医生选择的治疗，TPC）用于先前接受过含铂化疗和PD-(L)1抑制剂治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的确证性III期TROPiCS-04研究未达到OS这一主要终点。
此次结果显示，TROPiCS-04研究未达到意向治疗（ITT）人群OS的主要终点。不过，观察到有利于戈沙妥珠单抗的OS数值改善，并在预先指定的亚组以及在次要终点无进展生存（PFS）和总缓解率（ORR）方面看到改善趋势。
此前基于II期、单臂TROPHY研究中肿瘤缓解率和缓解持续时间，戈沙妥珠单抗获FDA加速批准，用于先前接受过含铂化疗和抗PD-(L)1治疗的局部晚期或转移性mUC患者。该适应症的完全批准将取决于确证性试验（包括TROPiCS-04研究）对临床益处的验证和描述，随着TROPiCS-04研究失利，吉利德在2024年10月宣布将自愿撤回这项加速批准的适应症。
Trop2是ADC领域仅次于HER2的大热靶点，吉利德曾计划，在戈沙妥珠单抗的带领下，其肿瘤产品能够在2030年占到公司营收的三分之一。但如今来看，这两项临床研究的失败给这一目标的实现增添了一些不确定性。
2024年2月，礼来在公布2023年业绩时宣布，其开发的口服CDK4/6抑制剂阿贝西利（Abemaciclib）联合醋酸阿比特龙和泼尼松一线治疗转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的III期临床试验CYCLONE 2研究（n=393）未达到放射学无进展生存期（rPFS）主要终点，因而决定终止该适应症的开发。
结果显示，研究者评估的主要终点rPFS为未达到（HR 0.83；95%CI，0.62–1.11；p=0.212），阿贝西利组（n=206）的中位rPFS为22个月，安慰剂组（n=187）的中位rPFS为20.3个月。经盲目独立中心复查的rPFS与研究评估一致（HR 0.84；95%CI，0.61–1.16；p=0.290）。次要终点总生存期（OS）未经推论检验（HR 0.93；95%CI，0.67–1.29；成熟度38.9%）。
既往研究揭示，CDK4/6对于维持雄激素受体（AR）信号传导、失控增殖和激素耐药中发挥关键作用。但此番CDK4/6抑制剂联合用药挑战mCRPC宣告战败，或许意味着需要进一步探索CDK4/6在前列腺癌中的作用机制。
AVP-786 Ⅲ期临床
17-AVP-786-305研究
2024年2月，大冢制药公布了AVP-786（氘代右美沙芬+奎尼丁）治疗阿尔茨海默病痴呆相关激越的III期临床试验Trial 17-AVP-786-305研究的顶线结果（NCT03393520）。在主要疗效终点（Cohen-Mansfield激越量表（CMAI）总分从基线到第12周的平均变化）上，AVP-786和安慰剂之间没有达到统计学意义上的显著差异。
阿尔茨海默病引起的痴呆相关激越是一种常见的神经精神症状，涵盖了踱步、打手势、大喊大叫、推搡和殴打等一大类行为，在所有阿尔茨海默病痴呆患者中约有一半会出现此种症状，对患者、家庭成员和护理人员的生活质量有很大影响。2023年5月，大冢制药和灵北制药共同开发的布瑞哌唑获得FDA批准该适应症，这也是FDA批准的首款用于这类患者的药物。
这也让业界对大冢制药开发的AVP-786继续充满期待，其是氘代的氢溴酸右美沙芬和CYP2D6抑制剂硫酸奎尼丁的复方制剂。据观察，氘化可显著降低对细胞色素P450（CYP2D6）酶代谢的敏感性，从而提高生物利用度。2024年5月，在对已完成的试验结果进行详细分析后，大冢制药决定终止这款候选药物的开发。
Magrolimab是一款潜在的first-in-class抗CD47免疫疗法，由吉利德49亿美元收购Forty Seven获得，被视为下一个“重磅炸弹”。通过阻断CD47-信号调节蛋白（SIRPα）之间的抑制性相互作用，Magrolimab能增强巨噬细胞和其他吞噬细胞识别和消灭外来细胞和恶性细胞的能力，从而达到阻断癌细胞发出的“别吃我”信号的目的。
2024年2月，吉利德宣布已终止其CD47单抗Magrolimab用于治疗急性髓性白血病（AML）的Ⅲ期ENHANCE-3研究（n=378），FDA将所有Magrolimab针对骨髓增生异常综合征（MDS）和AML的研究（包括相关的扩展研究项目）置于全面临床搁置状态。原因是IDMC评估最新数据发现Magrolimab+阿扎胞苷+维奈克拉无治疗效果且增加了死亡风险（主要由感染和呼吸衰竭引起）。
随后在2024Q1财报中，吉利德将Magrolimab剩下的6项试验全部从管线中剔除，包括联合疗法治疗头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌等多项实体瘤研究。这意味着，该药物的临床开发最终还是以失败告终。Magrolimab之前一直被视为CD47靶点的风向标，众多药企在后面跟随研发，这些项目或许也将在未来迎来变数。
2024年5月，默沙东宣布将终止正在进行的MK-7684A（K药+Vibostolimab）对比K药单药辅助治疗手术切除后的IIB-IV期高危黑色素瘤患者的III期KeyVibe-010研究。终止原因为该研究在预先计划的分析中达到了无效性标准，即MK-7684A组患者的无复发生存期（RFS）相比K药单药组并未显著延长。
Vibostolimab是默沙东开发的一款抗TIGIT单抗，可通过阻断TIGIT受体与其配体（CD112和CD155）结合来恢复抗肿瘤活性，从而激活有助于破坏肿瘤细胞的T淋巴细胞。在这项研究中，与K药单药组相比，因免疫介导的不良反应，MK-7684A组患者停止所有辅助治疗的比例更高，这也让其极不可能在无复发生存期（RFS）方面显著优于K药单药组。
值得一提的是，除了KeyVibe-010研究外，默沙东还开展了4项III期临床以评估MK-7684A的抗癌潜力。但在2024年12月，默沙东宣布，由于疗效数据不佳，其决定停止Vibostolimab的临床开发计划。这意味着，默沙东彻底放弃了这款抗TIGIT单抗候选药物。
KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1/CTLA-4双抗，采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg细胞。作为康宁杰瑞最接近商业化的双抗产品之一，KN046被寄予厚望。
2024年5月，康宁杰瑞发布公告披露了KN046-303研究的最新进展。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在对未接受系统性治疗的不可切除局部晚期或转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者进行试验，用以评估KN046联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇及吉西他滨的疗效及安全性。
经数据分析显示，该研究的总生存期（OS）结果未达到预设的统计学终点。这意味着，这项几度引发康宁杰瑞股价跳水的临床试验正式宣告失败。不过，KN046还有多项注册III期临床试验正在进行，包括联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC、一线治疗胰腺癌等，其最终能否顺利上市，还需时间检验。
2024年6月，辉瑞宣布基因疗法Fordadistrogene movaparvovec（PF-06939926）治疗杜氏肌营养不良症（DMD）的III期CIFFREO研究未达到主要终点。
CIFFREO研究是一项全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了PF-06939926治疗每日固定接受糖皮质激素治疗的4-7岁非卧床DMD男童患者的安全性和有效性。研究的主要终点是一年内患者的北极星步行评估（NSAA，评估运动能力）总分相较于基线的变化。
随访结果显示，相较于基线时状态，52周时试验组的NSAA评分改善1.46，安慰剂组改善1.37，p值为0.91。从总体NSAA曲线趋势来看，两条曲线走势在治疗后第9周开始出现明显差异。但在治疗后第35周左右，试验组曲线开始呈现下滑趋势，最终52周时，两组曲线终点几乎一致。这意味，辉瑞开发的这款基因疗法并未显示出改善患者运动功能的能力。
考虑到PF-06939926的II期DAYLIGHT研究出现过死亡病例，辉瑞在宣布CIFFREO研究结果的同时，也暂停了患者给药。2024年8月，辉瑞透露终止开发这款基因疗法产品，并因此解雇其位于北卡罗来纳州桑福德工厂的150名员工。
2024年11月，艾伯维宣布其用于治疗精神分裂症的M4激动剂Emraclidine在两项名为EMPOWER-1和EMPOWER-2的临床Ⅱ期试验中，均未达到其主要终点。
详细数据显示，在EMPOWER-1研究中，Emraclidine组PANSS总分随均表现出优于安慰剂组的改善，但改善无统计学意义；在EMPOWER-2研究中，15mg Emraclidine组、30mg Emraclidine组及安慰剂组PANSS总分均值分别为-18.5、-14.2及-16.1，其中30mg Emraclidine组PANSS总分相较基线的改善程度比安慰剂组差。
2023年12月，艾伯维以87亿美元收购了Cerevel Therapeutics，并囊获了后期资产Emraclidine。作为一种毒蕈碱M4受体的正变构调节剂（PAM），Emraclidine被认为是一种潜在的下一代抗精神病药物，其能通过选择性地调节M4受体来减少多巴胺信号，而不需要阻断D2受体，这可能减少现有抗精神病药物的副作用。
Emraclidine的临床试验失败对艾伯维而言毋庸置疑是重大打击。受此消息影响，艾伯维彼时股价大跌超12%，市值蒸发约400亿美元。艾伯维相关负责人表示，虽对结果感到失望，但仍在继续分析数据，以确定下一步行动。
Tiragolumab Ⅲ期临床
SKYSCRAPER-01研究
2024年11月，罗氏宣布PD-L1抗体Tecentriq（下称T药）联合TIGIT抗体Tiragolumab治疗局部复发性或转移性NSCLC的Ⅲ期临床试验SKYSCRAPER-01研究，在最终分析中没有达到OS主要终点，详细数据将在2025年的医学会议上公布。
SKYSCRAPER-01研究是一项全球性随机双盲III期临床试验，在534名PD-L1高表达、未经治疗的局部晚期不可切除或转移性NSCLC患者中评估Tiragolumab联合T药与T药单药治疗的效果。患者按1:1的比例随机接受Tiragolumab联合T药或安慰剂联合T药治疗，直至病情进展、临床获益丧失或出现不可接受的毒性。
罗氏表示将继续评估该项研究，以决定是否有必要对进行中的研究进行调整。实际上，罗氏针对Tiragolumab项目共开展了7项III期临床试验。在2024年半年报中，罗氏已经终止了Tiragolumab治疗NSCLC的两项III期临床，分别是联合T药和化疗一线治疗NSCLC、联合T药术后辅助治疗NSCLC。
随着这次失利，Tiragolumab在肺癌领域仅剩SKYSCRAPER-03研究，旨在评估联合T药一线治疗三期不可手术NSCLC的有效性。临床探索屡遭波折的TIGIT抗体，能否帮助罗氏巩固免疫治疗领域的基本盘，还有待继续观察。
Favezelimab Ⅲ期
KEYFORM-008研究
2024年12月，默沙东宣布停止抗LAG-3抗体favezelimab的临床开发计划。作为一款在研抗LAG-3抗体，favezelimab能够阻断MHC-Ⅱ类受体与LAG-3之间的相互作用，抑制LAG-3上调，进而恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤效应。按照设计，favezelimab在KEYFORM系列研究中作为与K药的试验性固定剂量组合进行评估。
其中，KEYFORM-008研究是KEYFORM临床开发计划中唯一一项尚未公布结果的III期临床试验。该试验评估了favezelimab和K药固定剂量组合对复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的效果，这些患者在接受抗PD-1治疗后病情有所进展。
默沙东表示将停止招募KEYFORM-008试验的受试者，但目前参加该试验的患者可以继续接受治疗直至研究完成。这是默沙东在对favezelimab临床开发计划的数据进行全面评估后做出的决定，与这一固定剂量组合的安全性无关，并将优先开发其全面而多样化的肿瘤学产品线中的其他候选药物。
Favezelimab的临床研发进度长期处于全球领先地位，如今被终止开发，也给全球在研的LAG-3靶向疗法的前景增添了一定程度的不确定性。
